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基因时间案例分享经胼胝体入路切除NTR

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本期“基因时间”学术快讯邀请医院神经外科小儿神经外科亚专科主任赵杰教授分享NTRK融合阳性婴儿巨大丘脑胶质瘤（肿瘤卒中）案例，详情如下：

案例情况

男，7月龄，反应迟钝、呕吐9天入院。外院头部CT发现三脑室占位并梗阻性脑积水。为求进一步治疗来我院。体查发现患者嗜睡精神差，醒时不活跃，头颅控制差，囟门张力高。

术前影像学资料：头部MRI显示，第三脑室-松果体区可见一不规则占位性病变，呈T1混杂T2信号，大小约55mm*48mm，增强扫描病灶不均匀强化，内部低信号区无明显强化，左侧丘脑结构不清。

图1术前核磁共振

病情变化后复查头部CT显示：第三脑室-松果体区可见一不规则占位性病变，呈混杂高密度，大小约70mm*68mm，双侧脑室体部与后角可见高密度灶。

开颅手术：手术当日凌晨4点半病情加重行头部CT检查发现颅内肿瘤卒中出血（图2）。提前进入手术室行开颅手术切除肿瘤。术中见脑组织张力高，释放脑脊液后见肿瘤挤满侧脑室。血运极其丰富，内有大量血块。分块切除肿瘤清除血肿后，可见两侧大脑内静脉与大脑大静脉，均妥善保护。术后留置脑室外引流装置，2周后拔出。

图2术中CT

分流手术：开颅手术后1月因囟门张力再度增高3天，再入院行分流手术。分流手术后4个半月行分流管改道术。

术后影像学资料：术后影像学资料：开颅术后5个半月时复查头部MRI显示肿瘤全切除，未见复发（图3）。

图3术后核磁共振

病理检查：少突胶质细胞瘤2级（WHO2级），免疫组化：GFAP（+），Ki67（5%+），P53（+），IDH1（-），H3K27M（-），Olig2（+），EFGR（+），ATRX（+），EMA（-）

术后分子检测结果：利用泛生子OncoPanScanTM（基因）实体瘤基因检测产品+胶质瘤基础6项产品对术后肿瘤样本进行NGS检测，发现样本中并无成人少突胶质瘤常见的IDH及1p19q等少突胶质瘤标志性分子改变（图4），再次说明儿童胶质瘤与成人胶质瘤具有不同的基因突变谱特征。

图4脑肿瘤分子检测报告（六项）

同时该样本中检测到PRKN-ETV6及ETV6-NTRK3的重排（图5），未发现其他基因点突变、缺失、插入及拷贝数变异。

图5基因重排分析结果

突变基因解析：PRKN-ETV6及ETV6-NTRK3在样本中的变异频率分别为8.5%和17.4%，目前PRKN-ETV6基因融合对蛋白功能的影响尚不明确。NTRK3基因编码神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）家族的一个成员。这种激酶是一种膜结合受体，与神经营养蛋白结合，磷酸化自身和MAPK通路。ETV6-NTRK3形成一种转化蛋白，具有PTK活性，并在酪氨酸残基上自磷酸化，具有很强的转化活性，在小鼠模型上可形成肿瘤。有研究表明，NTRK融合基因是出生后早期脑肿瘤发生的重要致癌因素。TRK融合在40%婴儿高级别胶质瘤发生中起着关键作用。在儿童肿瘤中，ETV6-NTRK3融合存在于大多数婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤中。

靶向药物匹配：目前，FDA已加速批准Larotrectinib（LOXO-）用于治疗携带NTRK基因融合、没有已知获得性耐药突变的局部晚期或转移性实体瘤成年和儿童患者；批准多靶点激酶抑制剂Entrectinib用于携带NTRK基因融合阳性的成人和儿童患者晚期复发实体瘤和携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。最近，两种第二代TRK抑制剂Selitrectinib和Repotrectinib也已经开发出来，目前正在儿童患者中进行前期临床试验。前期临床试验表明，大量受体酪氨酸激酶抑制剂显示对TRK激酶有效，目前有多种选择性TRK抑制剂在临床试验评估中（表1，表2）。

表1儿童肿瘤中针对TRK的酪氨酸激酶抑制剂评估

表2选择性TRK抑制剂在NTRK融合阳性儿童肿瘤中的临床试验

随访情况：运动发育较同龄儿落后，右侧手脚活动欠灵活。建议积极运动康复训练。

点评及讨论

术前分析患儿的病史与影像学资料，诊断考虑胶质瘤可能性大，不排除胚胎性肿瘤可能。考虑病变起源于左侧丘脑，向三脑室内生长。故手术选用经纵裂胼胝体入路。儿童脑肿瘤卒中发生率不高，提前预判与预防脑肿瘤卒中较为困难，严密监测可以及早发现为后续治疗赢得时间。虽然发生卒中的患儿情况危重，但不能轻言放弃，应充分评估后积极干预（包括提前手术），为患儿争取最大的救治机会。此病例肿瘤质地脆软，利于吸引器吸除。但瘤内存在大量病理性血管，盲目吸除会导致大量血管断端不利于止血，尤其深部大静脉及其属支，极易被吸引器损伤，造成止血困难。控制血运后沿肿瘤边界小心分离仍是首选。肿瘤起源于丘脑，附着面宽阔，且朝向脑室内，应准确止血。术中虽然打通三脑室与导水管，但是由于术后可能发生的黏连及血性脑脊液扩散导致的吸收障碍，患儿还是发生了脑积水。遂实施了分流手术。在后续对肿瘤的观察过程中可能需行辅助治疗或者再次手术。同时，该患者分子检测发现携带NTRK融合，如果肿瘤出现再次进展或复发，可以考虑参加针对NTRK基因融合的靶向药物临床试验。

参考文献

1.DHWai,etal.TheETV6-NTRK3genefusionencodesachimericproteintyrosinekinasethattransformsNIH3T3cells.Oncogene.Feb17;19(7):-15

2.JulioCRicarte-Filho,etal.Identificationofkinasefusiononcogenesinpost-Chernobylradiation-inducedthyroidcancers.JClinInvest.Nov;(11):-44

3.GangWu,etal.Thegenomiclandscapeofdiffuseintrinsicpontinegliomaandpediatricnon-brainstemhigh-gradeglioma.NatGenet.May;46(5):-

4.DavidSZiegler,etal.BriefReport:PotentclinicalandradiologicalresponsetolarotrectinibinTRKfusion-drivenhigh-gradeglioma.BrJCancer.Sep;(6):-

5.DavidSShulman,etal.TheEvolvingDiagnosticandTreatmentLandscapeofNTRK-Fusion-DrivenPediatricCancers.PaediatrDrugs.Apr;22(2):-

专家简介

赵杰教授

神经外科学博士，副主任医师，硕士研究生导师，长期从事神经外科临床工作。

医院神经外科小儿亚专科主任，医院儿童脑肿瘤MDT团队牵头人，医院脑积水诊疗中心专家委员会委员。医院神经外科专科医师规范化培训基地主管，医院神经外科住院医师规范化培训基地主管，医院儿外科住院医师规范化培训基地主管。兼任中国医师协会神经外科医师分会小儿神经外科专业委员会委员，中国医师协会脑胶质瘤委员会小儿学组委员，湖南省医学会小儿外科学专业委员会青年委员会副主任委员。

主攻神经系统肿瘤（尤其儿童脑肿瘤）与脑积水。擅长儿童神经系统（尤其中线区域如：鞍区、松果体区、侧脑室三脑室及四脑室、脑干区等）肿瘤（包括胶质瘤、生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、及其他少见肿瘤包括胚胎性肿瘤等）的手术治疗与综合治疗；擅于处理各种类型的复杂性与难治性脑积水，及各种原因导致的颅内压增高（如：新型隐球菌脑膜炎、癌性脑膜病、颅内静脉窦栓塞等）。

年2月-年3月曾在美国犹他大学（UTAHUNIVERSITY）医院神经外科与基本儿童医学中心（PRIMARYCHILDRENSMEDICALCENTRE）神经外科进行访学1年。主持国家自然科学基金与湖南省自然科学基金各1项，参与获得湖南省科技进步二等奖1项，发表SCI论文十余篇。