年英国科学家从酵母中提取出一种可以治疗营养性巨细胞贫血的因子。
年科学家鉴定并合成了蝶酰谷氨酸，并将蝶酰谷氨酸或其衍生物，统称为叶酸。
年英国医学研究会和匈牙利等的研究报道证实了孕早期体内叶酸缺乏是胎儿神经管畸形(NTDs)发生的主要原因，而补充叶酸可有效预防约50%-70%神经管畸形的发生[1]。
年美国强制规定在某些谷物食品中强化叶酸。
20世纪90年代原北京医科大学和美国疾病控制中心在中国河北、江苏和浙江3省进行了一项叶酸预防NTDs的大规模人群干预试验。对接受婚前医学检查或产前检查的妇女，建议每日增补0.4mg的单纯叶酸增补剂，直至妊娠满3个月。试验发现，在NTDs高发的北方地区，叶酸降低79%的NTDs风险；在南方地区，降低16%的NTDs风险。该试验证明围受孕期每日增补0.4mg单纯叶酸可有效降低胎儿NTDs的风险(II-1A)。
年为预防NTDs，原国家卫生部于年6月启动了“增补叶酸预防神经管缺陷”重大公共卫生项目[1]。
年《中国妇幼健康事业发展报告》指出，全国围产期神经管缺陷发生率由年的27.4/万下降至年的1.5/万，降幅达94.5%。
如今，补充叶酸已是几乎每个准妈妈都知道的常识，然而在具体实施时，临床医生以及准妈妈们仍然会有许多困惑，其中如何精准、科学的补充叶酸就是经常遇到的问题，本文将就这些问题做一个详细的解惑与探讨。
1
妊娠满3个月后，是否还有必要增补叶酸？
《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》(以下简称《指南》)[2]建议，对预防神经管缺陷而言，增补叶酸至妊娠满3个月已经足够。但由于叶酸对孕妇或胎儿有其他益处，中国和国外的某些学术团体建议，无高危因素的妇女可每日增补0.4mg叶酸至妊娠结束，甚至持续整个哺乳期；对具有高危因素的妇女，可每日增补0.8-1.0mg叶酸，直至妊娠结束。医生可根据妇女的具体情况给出妊娠3个月之后的增补建议。因此，妊娠满3个月后，医生可根据孕妇血液的叶酸水平检测结果制定相应的增补计划。
2
过量补充叶酸有什么危害？
与食物中天然存在的叶酸和具有生物活性的叶酸补充形式(如5-甲基四氢叶酸)不同，服用高剂量合成叶酸可能会导致副作用。由于个体代谢能力的差异，高剂量的合成叶酸会在血液中形成未代谢叶酸[3]。研究表明，未代谢叶酸会增加自闭症和神经认知发展的风险[4]。高剂量的合成叶酸摄入可能会掩盖维生素B12的缺乏。此外，高剂量叶酸补充剂可能通过降低保护性免疫细胞(包括自然杀伤细胞(NK细胞))的活性来抑制免疫功能，而未代谢叶酸的存在可能与自然杀伤细胞活性降低有关[5]。因此，根据身体需求，精准、科学地选择和摄入叶酸补充剂十分重要。
3
如何精准监测血液中叶酸水平？
目前临床叶酸营养状况评价指标是血清(血浆)叶酸和红细胞叶酸。血清(血浆)叶酸水平是反应近期叶酸摄入状况的指标；而红细胞叶酸含量反应长时期叶酸营养状况。
血清(血浆)叶酸检测方法包括电化学发光法、化学发光法、放射免疫法、微生物法、液相色谱串联质谱法等。其中，微生物法是对叶酸总活性的测定，不能区分不同形式的叶酸；且因需采用微生物培养，检测时间长。电化学发光免疫分析法无法实现样品大批量快速检测，检测耗时相对较长。化学发光法的发射强度受环境因素影响较大，在不同的环境体系中，发射强度和时间的曲线有较大的差别。放射免疫法标记物不断变化，试剂批间、批内变化大，标准曲线不能保存，反应时间强且对人体具有危害性。以上种种都对精准的叶酸水平评估带来挑战。
年，美国CDC发起的健康营养监测调查项目(NHANES)采用液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)对血清叶酸水平进行测定。该技术可评估5-甲基四氢叶酸、蝶酰谷氨酸、四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、5,10-亚甲基四氢叶酸共5种叶酸形式。该方法具有高灵敏度、高准确度的优势，可在短时间内精准检测多种形式叶酸成分[1]。
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孕期如何通过膳食补充叶酸[2]?
叶酸又称维生素B9，在人体内不能合成，只能外源性摄入。深绿色蔬菜、柑橘类水果、豆类、坚果、动物肝脏等食物内富含天然叶酸(folate)。《指南》建议妊娠妇女的叶酸推荐摄入量(RDA)为每日μg。可能怀孕或有生育计划的妇女，应通过食用富含叶酸食品(芦笋、菠菜、西兰花、黄豆、柑橘类水果、干果等)达到推荐摄入量。
5
普通孕妇孕期应该如何增补叶酸[2]？
在中国北方地区针对非妊娠育龄妇女的一项研究发现，每日服用1片0.4mg叶酸，至少需要服用3个月，红细胞叶酸浓度才能达到预防NTDs的有效水平(IA)。德国一项试验发现，只有每日增补含0.8mg叶酸的多种微量营养素，4周后平均红细胞叶酸浓度才能达到有效水平。而德国妇女的基线红细胞叶酸浓度高于中国妇女，表明对叶酸营养状况相对较好的妇女，每日增补0.8mg叶酸，需要增补1个月的时间，红细胞叶酸浓度才能达到有效预防NTDs的水平(IA)。
因此，《指南》建议，无高危因素的妇女从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.4mg-0.8mg叶酸，直至妊娠满3个月。其它妇女应根据具体情况制定个性化叶酸增补方案。
6
哪些因素会影响叶酸的吸收和代谢？
叶酸代谢通路关键酶(如MTHFR)的基因突变影响叶酸的吸收和代谢。人类食入的叶酸为叶酸多聚谷氨酸，叶酸在肠壁、肝脏及骨髓等组织中，经叶酸还原酶作用，还原成具有生理活性的四氢叶酸[1]。图1为叶酸代谢示意图[6]。
图1.叶酸代谢示意图
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)与甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)作为甲硫氨酸—叶酸代谢循环中的关键酶，其基因突变直接影响该循环所编码的酶活性，酶活性下降或缺乏导致血浆同型半胱氨酸(HCY)升高及叶酸含量的改变[7]。例如，MTHFR位点TT纯合突变及血液叶酸浓度低与血液同型半胱氨酸浓度升高有关，而高同型半胱氨酸血症增加NTDs及其他多种不良妊娠结局的风险[2]。表1为MTHFR基因多态性相对应的酶活性[8]。
表1.MTHFR基因多态性对应酶活性
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哪些孕妇可能需要进行必要的体格检测和实验室检查，来制定个性化的叶酸增补方案？
根据《指南》[2]建议，如下孕妇群体的叶酸增补需格外
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