结核分枝杆菌每年约造成万例新发结核病和万人死亡。大约有50%的结核性脑膜炎出现死亡或严重致残。结核性脑膜炎容易侵犯儿童和HIV感染者。结核性脑膜炎临床发病缓慢，诊断具有挑战性。这种疾病的治疗时间很长，最佳药物治疗方案也不确定。大量阻塞性脑内渗出物和炎性病变导致颅内压升高，导致临床神经功能恶化、昏迷和死亡。结核性脑膜炎相关危重症的管理没有指南，本文将讨论危重症结核性脑膜炎的病因、并发症和管理。
翻译：张艳秋（医院）
审阅：赵伟（医院）
医脉通整理编译，未经授权请勿转载。重症结核性脑膜炎的病因1.颅内压升高
结核性脑膜炎患者昏迷和颅内压升高有关。但颅内压的变化与结核性脑膜炎患者的预后没有相关性，颅内压升高的可能机制是颅内压调节失代偿后脑血流量减少。由于脑脊液在基底池阻塞或者蛛网膜颗粒吸收下降（交通性脑积水），或在大脑导水管或第四脑室出口（非交通性脑积水）阻塞导致的脑积水是结核性脑膜炎患者颅内压升高的常见原因。大多数患者（70-80%）为交通性脑积水。脑积水导致颅内压身高，临床表现为头痛，意识水平下降或/和局灶性神经功能障碍。脑水肿和结核瘤的形成也可升高颅内压。严重的脑梗死患者会出现中线移位，导致颅内压升高。结核性脑膜炎的常见症状如癫痫、发热、通气功能障碍、低钠血症会使颅内压升高突破临界点，导致脑损伤。
2.脑梗死
脑梗死是结核性脑膜炎患者长期神经功能障碍的主要原因。结核性脑膜炎合并脑梗死的病理生理机制并不清楚。尽管皮层下白质梗死在结核性脑膜炎患者中也有报道，但是最常见的是外侧和内侧纹状体动脉受累导致基底节梗死。血管炎常见，血管痉挛不常见，大动脉完全阻塞少见。脑灌注受损导致缺血、脑梗死和颅内压升高。
3.结核瘤
结核瘤是结核分枝杆菌转移性播散进入中枢神经系统后，肉芽肿性炎症形成的占位性脑损伤。在HIV阴性的结核性脑膜炎患者中，结核瘤是引起矛盾反应的最常见原因。结核瘤可能对脑组织产生局部占位效应，造成脑室受压，导致头痛、呕吐、意识减退、局灶性神经症状和癫痫发作。
4.低钠血症
结核性脑膜炎治疗过程中随时可能发生低钠血症。在结核性脑膜炎患者中，脑性耗盐综合征和抗利尿激素分泌不当综合征被认为是最可能导致低钠血症的原因，并且可能重叠。脑性耗盐时，肾钠损失由利钠肽介导，而在抗利尿激素分泌不当综合征中，抗利尿激素的分泌与血清渗透压和循环血量无关。由于脑耗盐综合征和抗利尿激素分泌不当综合征定义不同，以及电解质和渗透压值的相似性，诊断容易混淆。脑损伤后低钠血症会导致颅内压升高。低钠血症会加重脑水肿，引起头痛和意识不清（严重时引起癫痫和发作昏迷）。
5.矛盾反应
矛盾反应是指尽管给予有效地抗结核化疗，但仍出现结核症状和体征恶化。这种反应通常是死亡的或濒死的细菌引起的强烈的炎症反应；病理机制尚不清楚。这种反应通常发生于抗结核化疗2-4个月后。危重结核性脑膜炎患者矛盾反应表现为头痛、视力下降和癫痫发作。神经影像学表现包括基底渗出物增加，新发的或恶化的结核瘤以及视神经炎或脊髓炎。矛盾反应导致占位效应，阻塞脑脊液回流，颅内压升高。临床上，脊髓疾病常见但可能被忽视，往往是在开始抗结核化疗后发现。CSF蛋白浓度高表明脊髓疾病的可能性。腰骶部疾病最常见，尿潴留往往是最先出现的症状。
重症结核性脑膜炎的药物治疗抗结核化疗的副作用以及与其他药物的相互作用可导致疾病加重。药物性肝损害伴有呕吐和腹痛是抗结核化疗中最常见的药物相关不良事件。药物反应对神经系统状况的影响可能会影响对结核性脑膜炎患者的监测。抗结核化疗药物如氟喹诺酮类和异烟肼能够增加癫痫发作的风险，并且都能导致精神疾病。
1.抗结核药物的耐药性
对利福平和异烟肼等耐药的细菌引起的结核性脑膜炎（即多重耐药）大多是致命的，要及早使用二线药物。结核性脑膜炎多重耐药在欧洲约为4%，在中国约为12%。单一异烟肼耐药性更为常见，且与预后不良相关。目前可以检测CSF中结核分枝杆菌和药物耐药分子诊断试验（如GeneXpert）的敏感度较低，获得体外药物敏感性测试信息所需的4-8周时间，这意味着，确定药物耐药是否引起或促成危重症结核性脑膜炎是一项极具挑战性的工作。
重症结核性脑膜炎的监测临床评估和基本的床旁监测包括格拉斯哥昏迷量表和脑电图监测。经颅多普勒超声可以检测结核性脑膜炎患者的血管病变，尽管其在颅内压定量方面的价值是不确定的，因为二氧化碳分压或血压的变化可以改变血流和搏动指数，而与颅内压的变化无关。目前还没有数据支持应用超声测量视神经鞘直径来对结核性脑膜炎患者进行指导管理，评价治疗反应。
1.腰椎穿刺
大约一半的成人结核性脑膜炎患者的脑脊液开放压力升高。治疗前白细胞数和脑脊液葡萄糖浓度低与结核性脑膜炎的死亡相关，治疗有效后脑脊液葡萄糖浓度升高。
2.侵入性颅内监测装置
侵入性颅内压监测是金标准，其出血和感染的风险罕见，禁忌症包括凝血障碍和局部感染。颅内压监测是否能指导治疗或改善预后尚不确定。
3.脑成像
脑成像可以识别颅内压升高的原因（脑积水、结核瘤、脑水肿）和后果（脑移位和缺血）。脑CT可以鉴别脑室扩张、占位效应、脑梗死和炎症渗出。相比之下，增强FLAIRMRI能比CT更清楚的显示炎症和脑膜的变化。
重症结核性脑膜炎的管理下图总结了在重症结核性脑膜炎患者中降低颅内压和改善脑灌注的潜在策略。支持治疗包括优化患者脑脊液和脑静脉引流的位置、避免体温过高和低血压，控制癫痫发作和适当的机械通气。药物治疗包括减少脑脊液生成的乙酰唑胺、辅助抗炎治疗和抗结核化疗。此外，血钠管理，高渗治疗和神经外科策略（内镜下第三脑室造口术ETV和脑室腹腔VP分流）也是潜在的治疗策略。
图结核性脑膜炎颅内压管理和脑灌注维持的潜在策略
避免和降低高颅内压，维持重症结核性脑膜炎患者的脑灌注和氧合是非常重要的。专门针对结核性脑膜炎的证据很少，然而，这张策略图显示，颅内压升高和脑灌注受损有多种潜在的方式解决。外科干预用红色标注，疾病过程用蓝色标注，其他干预用黑色标注。EVD脑室外引流ETV内镜下第三脑室造瘘术VP脑室腹腔分流术
1.患者的一般管理
支持治疗以控制颅内压为重点，调整患者的体位和参数，如体温、血红蛋白和血糖，并避免并发症，如吸入性肺炎和压疮。随机对照试验表明，亚低温治疗与严重细菌性脑膜炎患者死亡率增加有关；然而，尚无试验研究亚低温治疗对结核性脑膜炎患者的影响。
2.抗结核治疗
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是药物敏感结核病的一线药物，结核性脑膜炎患者通常需要9-12个月的抗结核治疗。及时治疗和避免治疗中断对降低结核性脑膜炎的死亡率至关重要。尽管一些证据表明注射高剂量利福平（＞10mg/kg，正常剂量为10mg/kg/d，最高可达mg/d）可能改善预后，但是最佳药物剂量和给药途径尚不清楚，特别是在危重患者中。如果发生药物性肝损害，可能需要中断一线抗结核药物，尽管随机对照研究尚未确定停止用药的转氨酶阈值及恢复用药的时间。
3.抗炎治疗
短期内抗结核药物联合使用糖皮质激素治疗（开始治疗2年内）可降低结核性脑膜炎的死亡率。对合并HIV感染的患者益处尚不确定。最佳剂量和给药途径，以及强的松和地塞米松是否同样有效，目前仍不清楚。尽管证据不足，由于糖皮质激素可以减轻脑水肿经常被用于治疗颅内压升高。它们通常用于治疗因脑结核瘤增大而引起的神经系统症状恶化，以及用于HIV感染患者的免疫重建炎性综合征。有时结核对糖皮质激素没有反应，治疗时结核瘤相关的症状仍会持续或恶化。这种情况下，辅助沙利度胺、英利昔单抗和γ-干扰素可能有效。阿司匹林联合地塞米松可以减少脑梗死，降低死亡率。
4.癫痫发作的管理
结核性脑膜炎患者的早发性癫痫与脑水肿和脑膜刺激有关，而晚发性癫痫与脑积水、脑梗死和结核瘤有关。同时服用氟喹诺酮类药物会增加癫痫发作风险。当药物的代谢浓度被细胞色素P酶诱导和抑制时，治疗变的复杂。在癫痫患者中，左乙拉西坦可能是预防与利福平相互作用的首选药物。
5.低钠血症和高渗治疗
危重症结核性脑膜炎通常伴随低钠血症，脑耗盐和抗利尿激素分泌不当综合症被认为是最可能的原因。氟氢可的松（联合静脉或口服补盐）比单独静脉或口服补盐血浆钠纠正速度明显增快，但对6个月的死亡率和致残率没有影响。对于抗利尿激素分泌不当综合征，指南推荐限制液体入量作为一线治疗。明确结核性脑膜炎患者低钠血症的原因很难，危重的脑耗盐综合征患者限制液体入量可能是有害的，因为这些病人往往是严重的低血容量。对静脉血容量状态进行评估能够指导治疗。
对创伤性脑损伤患者研究的荟萃分析表明，甘露醇与高渗盐水（四项研究）相比，对死亡率可能有不利影响，或者没有好处（六项研究）。高渗盐水可能比甘露醇更快、更大程度、更持久的降低颅内压；然而，还需要根据患者的个体状况选择药物。甘露醇通过脱水促进低血容量（降低脑灌注压），停用甘露醇后的渗透压逆转可能是有害的。高渗盐水的渗透特性意味着它比甘露醇更不容易穿过血脑屏障，这降低了高渗盐水加剧颅内压升高的能力。快速纠正低钠血症可能导致脑桥中央髓鞘溶解，进而导致临床神经功能恶化。
6.脑积水
鉴别交通性和非交通性脑积水很重要，但是CT和MRI很难鉴别。气脑造影显示鞘内注射的空气是否能进入侧脑室，但很少做。乙酰唑胺可以减少脑脊液的生成，在脑积水的治疗中可能有价值。因此，目前尚不清楚交通性脑积水的最佳药物治疗方法。
紧急的神经外科干预可以缓解非交通性脑积水患者的高颅压，在交通性脑积水药物治疗无效时，也可尝试应用。最常用的手术是脑室外引流（EVD），ETV和VP分流。对于不需要长期治疗的脑积水患者，EVD可暂时缓解急性脑脊液压力升高。ETV是一种内镜手术，将脑室系统中阻塞的脑脊液与桥前池连接起来，使脑脊液进入大脑中可正常吸收的区域。由于基底池渗出物增多，急性结核性脑膜炎患者的ETV在技术上比其他原因导致的脑积水更为困难，在疾病进展的后期进行ETV治疗可以改善预后。治疗脑积水在EVD、ETV、VP分流之间做出选择仍然是一个充满挑战和争议的问题。
医脉通编译自：DonovanJ,FigajiA,ImranD,PhuNH,RohlwinkU,ThwaitesGE.Theneurocriticalcareoftuberculousmeningitis.LancetNeurol.May17.pii:S-(19)-1.
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