CD19靶向CAR-T细胞治疗在B细胞白血病和淋巴瘤患者，包括接受传统化疗后复发的患者中，显示出巨大的临床疗效。但是细胞治疗引起的相关副作用，除细胞因子风暴之外，神经系统毒性是另外一种高发,且严重影响患者生活的毒性作用。
CD19CAR-T神经毒性综合征
CD19CAR-T治疗引起免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ImmuneEffectorCell-AssociatedNeurotoxicitySyndrome，ICANS），患者最初出现震颤、书写困难、轻度表达性失语、失用和注意力受损。
表达性失语症是ICANS的一种特殊症状。在一项Phase1CD19CAR-T治疗B-ALL的成人患者研究中，22例患者中有21例出现了表达性失语症，其中19例患者表达性失语症是神经毒性的最初表现（文献1）。
部分临床研究三级及以上CRS和ICANS发生率（文献4）表达性失语症在数小时内发展为全局性失语症，有表达和接受困难；患者清醒但沉默和不活跃。病人清醒可以区分ICANS和其他脑病。随着神经毒性的进展，患者可能会出现亚临床或临床癫痫发作，少数会出现弥漫性脑水肿。曾经提出了两种潜在的机制来解释ICANS的发展，但是导致其发展的精确病理生理学基础尚不清楚。首先，细胞因子扩散到中枢神经系统可能产生神经毒性。高水平的IL-15、IL-6、IL-10和IP-10的血清水平已经被描述在发生高级别神经毒性的患者中。第二，CAR-T细胞进入到中枢神经系统可能导致神经毒性的发展。例如，一项Phase1研究包括21名患有血液恶性肿瘤的儿童或年轻人，他们接受了CD19CAR-T治疗，报告显示与那些没有神经毒性的患者相比，他们的脑脊液CAR-T细胞浓度更高。
CD19CAR-T为什么会被吸引去了中枢神经系统，发生off-tumor的毒性？
周细胞是CD19CAR-T神经毒性的靶细胞
斯坦福大学等年在Cell上发表文章（文献3），通过单细胞测序发现，发现在大脑的周细胞（pericytes/MuralCells）表达CD19（通过CD作为marker标记周细胞），是CD19CAR-T产生off-tumor神经毒性的靶细胞。
可能机制：周细胞是血脑屏障的重要组成细胞，CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS），会引起血脑屏障完整性的破坏，CAR-T细胞得以突破血脑屏障，而周细胞表达CD19，被CD19CAR-T攻击，引起血脑屏障的进一步破坏，大量CAR-T进入中枢神经系统，引起更严重的神经毒性。
CD19CAR-T攻击周细胞引起神经毒性的机制（文献3）主要研究数据周细胞高表达CD19及相关基因
CD19特异性表达于大脑周细胞
CD19特异性表达在大脑周细胞，而非肺脏等其他周细胞，也不表达与大脑的内皮细胞和肺脏内皮细胞等。
小编总结CAR-T细胞治疗引起的免疫效应细胞神经毒性综合征是治疗必需面对的挑战。斯坦福大学等的研究结果，发现了周细胞是CAR-Toff-tumor的靶细胞，为寻找相应的预防策略及治疗管理策略提供了科学基础，有助于拓展CAR-T临床应用。
参考文献1.SantomassoBD,ParkJH,SalloumD,etal.ClinicalandbiologicalcorrelatesofneurotoxicityassociatedwithCART-celltherapyinpatientswithB-cellacutelymphoblasticleukemia.CancerDiscov.;8:-.2.Gust,J.,Hay,etal.().EndothelialActivationandBlood-BrainBarrierDisruptioninNeurotoxicityafterAdoptiveImmunotherapywithCD19CAR-TCells.CancerDiscov.7,–.3.Parkeretal.,Single-CellAnalysesIdentifyBrainMuralCellsExpressingCD19asPotentialOff-TumorTargetsforCAR-TImmunotherapies,Cell(),推荐文章
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