医疗相关脑室炎
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RodrigoHasbun教授在年12月的ExpertRevAntiInfectTher杂志上对医疗相关脑室炎诊治进行了详细的综述。
本文重点/Articlehighlights/
医疗相关脑室炎和脑膜炎（HCAVM）好发于有中枢神经系统（CNS）植入物、脑外科术后、耳鼻喉科操作后、颅脑外伤后。
CSF漏时HCAVM发生主要危险因素，尤其是和脑室外引流相关。
HCAVM的诊断仍有挑战，CSF培养的敏感度不高，且受抗生素治疗的影响，而且CSF生化常规检查结果不可靠
疑诊HCAVM时的诊疗包括头颅影像学检查、经验抗感染治疗前CSF检查
经验抗感染治疗需要覆盖金黄色葡萄球菌（如万古霉素）和铜绿假单胞菌（如头孢他定或美罗培南），医院的抗生素药敏情况进行选择，所有感染的CNS植入物必须移除。
脑室内或鞘内注射抗生素可作为静脉用药后临床和病原学检查不改善的辅助治疗。
前言
医疗相关脑室炎和脑膜炎（Healthcare-associatedventriculitisandmeningitis,HCAVM）和植入物（如脑脊液分流或引流、鞘内泵、脑深部刺激器）、神经外科手术（如开颅术、脊柱相关器械）、耳鼻喉科操作、脊髓麻醉或腰椎穿刺及颅脑外伤密切相关。院内血流感染发生远处感染播散、注射药物（如甲强龙）发生污染，也可能发生HCAVM。外科术后或外伤后患者的感染常和硬脑膜完整性破坏发生脑脊液漏相关。该综述对年6月至年6月的英文出版文献进行了检索，并纳入了年IDSA指南中的主要参考文献。
植入物相关感染
脑脊液引流
最常见的植入物是CSF引流：颅内出血或颅内肿瘤占位引起脑脊液循环梗阻、外伤后可继发急性脑积水引起ICP升高，此时放置临时脑脊液外引流；而脑室分流为永久分流手术。根据引流管远端放置的位置脑脊液分流分为脑室系统引流（临时脑室开放或脑室外引流（EVD））和腰大池引流（LD）。EVD感染的发生率不同的研究报道差异较大（0-22%），可能的原因包括各研究中感染的定义不同、置入引流管时的预防措施不同（如置管的标准流程、抗生素预防、含银涂料的脑室内导管）。一项纳入35项研究例脑室开放相关颅内感染患者的荟萃分析显示脑室炎的发病率在11.4(95%CI：9.3-13.5)/个导管日；感染的危险因素包括早产儿、脑室内出血（IVH）、既往有过脑脊液分流感染或分流管更换、脑外科医生的经验、术中外科手套破损、使用神经内镜、手术操作时间过长、刮皮刀备皮。其中主要危险因素为CSF漏、EVD留置时间10天、更换EVD、女性、每日CSF引流增加、合并其他部位感染。近期一项大型研究报到感染发生率在13.7/个导管日，危险因素包括糖尿病、CSF漏、脑脊液开放引流（采集CSF标本、脑室内用药）、引流时间。意大利一项多中心研究纳入例次脑脊液引流，感染多发生在置管5天后，且随着留置时间的延长感染发生风险增加，而且每隔5天预防性更换导管并没有降低CSF感染风险，因此IDSA指南不推荐预防更换引流管。因此需每日评估是否需要继续CSF引流，应尽快移除避免感染。
脑脊液分流
患者发生脑积水或ICP升高需行CSF分流术。分流管近端常发在脑室内，远端科放在腹膜腔内（脑室腹腔（VP）分流）、胸膜腔（脑室胸腔分流）、右心房（脑室心房分流）。CSF分流术后感染发生在绿在2.2-41%。VP分流最常用，其无需调整、置入相对简单，感染感染的发生率相比脑室心房分流要低。CSF分流术后感染在儿科中的发病率为3-15%，成人中为5.6-12.9%。VP分流的感染可表现为分流阀、储液囊、导尿周围的浅表皮肤软组织感染，也可以是深部脑室、腹膜腔感染。在一项大型儿科研究中，VP分流感染的危险因素包括早产、既往有过分流术后感染、术中使用内镜。6个月龄的幼儿相比大龄的儿童感染发生风险更高，因其凝固酶阴性葡萄球菌等细菌的皮肤定植率更高，而非免疫系统发育不成熟所致。成年患者中暂没有感染发生危险因素研究，而是一些关于感染后治疗失败危险因素的研究。Pelegrin等人评估了86例成年VP分流术后感染，其治疗失败率占30%，感染后保留分流管的治疗失败率最高达50%。VP分流感染的最佳治疗包括1）拔除分流管；2）抗生素治疗至CSF培养阴性后再考虑分流；3）重置新的VP分流管。另一项小样本研究显示未拔除VP分流管的治疗失败率7/11。分流管保留所致的治疗失败率高可能根细菌生物膜形成避免接触抗生素、抵抗机体自身免疫防御。
生物膜是指细菌附着在接触表面，分泌多糖基质、核酸和蛋白质等细胞外聚合物，将其自身包绕在这些粘液物质中。在大多数培养阳性的HCAVM患中，拔除的VP分流装置上均有生物膜。在近期一项纳入例VP分流拔除分流管中，约15%细菌培养阳性，其中57%产生物膜。生物膜中的细菌能在高浓度抗生素环境生存，如不移除种中枢神经系统内的植入物可导致治疗失败、感染复发。
内镜下第三脑室造瘘（ETV）作为VP分流术的替代治疗，无需置管。最新的荟萃分析显示脑积水接受ETV治疗的患者住院时间更短、包括感染在内的并发症发生率更低，二次手术概率降低
鞘内注射泵、深部脑内刺激器、颅内压力传感器
鞘内注射泵目前主要在鞘内注射巴氯芬用于治疗痉挛或阿片类药物镇痛。注射泵的导管通过腰椎穿刺置入，注射泵放置在筋膜下的感染率为3.6%，而放置在皮下感染率可高达20%。最常见的感染并发症为术后伤口感染，有少部分患者回发展为脑膜炎。深部脑内刺激器可用于治疗帕金森病、顽固性癫痫、原发性震颤、肌张力障碍和强迫症。深部脑内刺激器的组成分三部分：放置在关节下方的发生器、连接器和颅内导线，三个都可发生感染，发生率从0-15%不等。最近两项研究表明感染的发生率在5-6%，其中50%发生在植入物置入体内30天内。最常见的病原体为葡萄球菌，大部分需要部分或完全移除植入物才能治愈。我们建议培养阴性后拔除鞘内注射泵或深部脑刺激器，并植入新的设备。颅内压传感器通常用于监测颅内压力，其普遍有细菌定植且有生物膜，但不是HCAVM的原因。
神经外科术后脑膜炎
开颅术后脑膜炎发生率达8.6%，会增加患者病率、神经功能缺损、延长住院时间以及增加花费。实际感染率取决于手术适应症的把握、基础合并症、感染预防措施。ShiZH等人分析了例脑肿瘤患者，开颅术后感染发生率6.2%，大部分缓则会在术后2周内出现感染症状。发生感染的独立危险因素包括清洁-污染开颅术、手术时间长（7h）、脑脊液脑室外引流/植入监测设备、术后脑脊液漏。
脊髓麻醉术后或腰穿穿刺脊髓麻醉/腰椎穿刺后发生脑膜炎非常罕见，约次操作中发生1次。包括戴口罩在哪的无菌操作极为重要。最后，注射污染的药物如甲强龙可引起HCAVM，年期间就发生了一起因注射了被真菌嘴突脐孢污染的甲强所致的HCAVM的爆发感染事件。在没有爆发情况下，最常见的HCAVM真菌病原体是念珠菌，占所有培养阳性病率的约1%。
病原体尽管G+菌感染（如葡萄球菌、链球菌、肠球菌）和G-菌（如肠杆菌、假单胞菌属）分别占感染病原体的50%，但目前预防用抗生素多只覆盖G+菌。而且，植入物中的抗菌导管、分流管的抗菌涂层也只针对G+菌（如克林霉素、米诺环境联合利福平），这会相对增加G-菌感染的比例。G-菌感染术后患者多病情更重，但预后和G+菌感染没有差别。在一些机构多重耐药鲍曼不动杆菌感染则常见且病死率明显增高。近期来自以色列的研究显示不动杆菌属占所有G-感染病例的30%。
HCAVM的诊断和临床表现不同的病原体（葡萄球菌或G-菌，以及一些更加惰性的病源体如凝酶阴性葡萄球菌感染）患者的临床表现不一。近期有研究表明凝固酶阴性葡萄球菌感染的医疗相关脑膜炎相比其他病源体，其患者GCS评分更高、CSF细胞及蛋白水平不高，CSF糖不低。而且不同感染类型（手术部位感染、脑膜炎、腹膜炎等）临床表现各异，原发疾病所致的神经功能异常变现可能会混淆感染表现。脑脊液结果不可靠，脑脊液培养多阴性尤其是经验用抗生素影响。CSF分流患者可表现为发热、头痛、恶心呕吐，意识评分下降、分流管部位疼痛和/或红肿、分流管远端的局灶感染体征（如腹膜炎、胸膜炎），脑室心房分流者可表现为菌血症，以及没有感染症状仅表现为分流故障。其他植入物如鞘内注射泵和深部脑刺激器可表现为手术伤口感染伴或不伴有脑膜炎临床表现。
临床表现在不同年龄层不一样，一项纳入例成年和儿科患者的研究显示HCAVM最常见的临床表现为GCS≤14分（70%）、头痛（48.5%）、发热（40%）、恶心呕吐（40%）、局灶性神经功能障碍（33%）、颈项僵直（）、癫痫（10%）。近期另一项纳入例培养阳性的HCAVM研究显示儿科患者相比成人更常出现恶心呕吐、昏迷少，CSF蛋白更高、血糖更低。而一项纳入例成年HCAVM的研究显示成人更易出现昏迷、CSF细胞计数增高、CSF蛋白升高、脑脊液糖更低。
生物标记物和CSF检查
CSF生化常规检查（包括WBC、矫正WBC、糖和蛋白）对诊断HCAVM的准确性有待评价。CSF培养阳性作为HCAVM诊断的金标准，其诊断的假阳性（污染/定植）、假阴性均可达50%，部分原因是采样前的抗生素用药影响。此外，缺乏CSF培养阳性结果时，常因为神经外科手术或脑室内出血而诊断其为化学性脑膜炎。对于同时有脑室内出血（IVH）和可疑HCAVM，化学性脑膜炎和感染性脑膜炎之间的鉴别鉴别特别困难。细胞指数（CI）是CSF中白细胞/红细胞和外周血白细胞/红细胞的比值，可用于诊断IVH患者的HCAVM。近期一项病例对照研究显示成人IVH，相比CSF生化常规检查，CI诊断准确度更高，CI（ROC=0.），CSF乳酸4mmol/L（ROC=0.），CSF糖下降ROC=0.），未校正的CSF白细胞计数（ROC=0.)。HCAVM的明确诊断仍依赖于CSF培养。
疑诊HCAVM患者也评估了其他生物标记物，如PCT、CSF乳酸、CSF糖、外周血和CSF白细胞计数的诊断价值。研究显示PCT的诊断价值有限，一项研究纳入15例患者，PCT阈值1.0ng/mL时诊断脑室炎的敏感性和特异性分别为68%和77%。另一项纳入34例患者的研究显示确诊细菌性脑室炎患者的PCT更高（4.7vs0.2ng/mL）。CSF乳酸也被用于辅助HCAVM诊断，近期研究表明CSF乳酸诊断敏感度在86%、特异度86%、诊断OR值为34。但临床实践中，只有50%HCAVM患者行CSF乳酸检查。
HCAVM定义
无论CSF生化常规、生物标记物还是培养，诊断HCAVM均有局限。最重要的明确的诊断需要在抗生素用药前采集高质量的CSF标本。HCAVM有两个定义，一个是CDC另一个是IDSA制定的。年CDC的定义是患者必须符合以下至少1条：1）CSF培养阳性/其他非培养的微生物方法学检查结果阳性；2）符合以下至少2条：①发热（38℃）；②头痛；③脑膜刺激征阳性；④有局灶性脑神经症状；同时必须有以下至少一项：a）CSF白细胞升高、蛋白升高、糖下降；b）CSF病原学涂片阳性；c）血培养阳性或非培养方法的病原学诊断阳性。该定义的局限是CSF和神经系统异常表现可能是神经外科手术后的表现（如IVH时可引起及化学性脑膜炎；CSF革兰涂片和培养可能是阴性的，一些苛养菌培养时间长（如痤疮丙酸杆菌生长需要10天）或需要特殊培养基。EVD期间患者出现发热或CSFWBC升高应谨惕感染可能。年IDSA指南将EVD相关感染定义为CSF培养阳性，同时CSF细胞增多和/或糖下降或细胞计数增加、临床症状符合脑室炎或脑膜炎。该定义显然漏掉了CSF培养阴性的感染患者。一项采用CSD感染定义的HCAVM研究，纳入例成人和儿童患者，其中例（66%）在CSF采样前用过抗生素，CSF涂片和CSF培养检查的敏感度分别下降13.4%和48.5%。近期报道了广谱聚合酶链式反应和宏基因组测序在鉴定HCAVM病源体中的应用，但这些新型的技术在操作过程中容易收到脑脊液标本污染影响。
HCAVM诊疗怀疑HCAVM的患者需完善检查，包括头颅影像学检查、经验抗感染治疗（表1.）前行脑脊液检查。头颅影像学检查可检测脑积水、脑出血、颅内化脓性病变、分流器故障等；MRI检查在检测脑室炎方面优于CT。VP分流术后患者如出现腹痛，腹部CT平扫/增强或超声检查（更安全价廉）可用于检测CSF分流远端病灶。经验抗感染治疗常用万古霉素覆盖金黄色葡萄球菌及头孢他定或美罗培南覆盖铜绿假单胞菌（医院的抗菌谱进行选择）。万古霉素过敏或不能耐受者，可选择利奈唑胺、达托霉素或SMZ；如患者对??内酰胺类严重过敏，可选在氨曲南或环丙沙星。一些抗生素如??内酰胺类、万古霉素在脑膜炎（血脑屏障破坏后临床表现为CSF蛋白升高）时CSF通透性增加。药敏结果出来后据此调整抗生素用药。HCAVM确诊后并拔除CNS植入物（如VP分流管、CSF引流管）用敏感抗生素治疗的疗程在10-14天。
表1.医疗相关脑室炎的静脉及脑室内抗生素用药
抗生素耐药G-菌（如不动杆菌属、铜绿假单胞菌）可表现为MDR使抗感染治疗变得复杂。来自土耳其的一项研究显示G-菌感染的HCAVM患者的病死率明显高于G+菌杆菌，因为不动杆菌属MDR比例很高。在休斯顿的研究中，G-菌感染的HCAVM相比G+菌感染患者病情更严重，但大多数的临床不良预后发生率类似，但分析结果可能根G-菌中MDR比例不高有关。
脑室内用抗生素：
脑室内或鞘内注射抗生素可作为静脉用药后临床症状（临床症状持续存在）或病原学（CSF培养持续阳性）不改善、敏感抗生素脑脊液通透性差（粘菌素用于MDR的G-菌感染）患者的辅助治疗（见表1.）。抗生素用药剂量根据CSF容量（进裂隙脑室、常规大小的脑室、脑积水）、CSF的清除率进行估计。对于脂溶性分子量在g/mol的抗生素、水溶性分子量大小在g/mol，常只需要每日1次给药。用药后需夹闭脑室外引流15-min来使抗生素在CSF充分扩散。治疗失败后需进行治疗药物浓度检测。至少有项系列病例研究HCAVM患者的脑室内抗生素应用但只有一项临床试验。在该临床试验中，52例脑室炎的新生儿中，脑室内应用庆大霉素组患者病死率更高。相反地，近期一项纳入95例G-菌感染的HCAVM患者的倾向性偏差分析中，联合脑室内用药相比单纯静脉给药患者病死率下降（8.7%vs33.3%）。脑室内给药时的目标是：抗生素CSF中的谷浓度是病原菌MIC10-20倍以上、临床改善、CSF培养阴性。
HCAVM预后HCAVM在大部分患者中预后不佳，一项纳入例成年和儿科HCAVM患者的研究显示患者预后不良的比例占77%，和≥45岁、神经系统查体异常、机械通气相关。尽管预后不良可能跟患者原发病相关（如脑室出血、肿瘤、颅脑外伤），但在一项IVH患者中的病例对照研究显示HCAVM和机械通气是不良预后的危险因素。而且一项脑室开放患者的大型临床研究（纳入例患者）脑膜炎是病死率高的独立危险因素。
HCAVM预防预防策略会影响HCAVM的发生率，围手术期预防用抗生素、规范化执行标准的CSF分流及CSF引流的流程、使用抗生素涂层的分流管或引流管均可预防HCAVM发生。规范流程或集束化管理策略可在术前、术中、术后预防感染发生。抗生素预防用药在CSF分流穿刺前给药，并持续到置管后24h可有效减少术后感染。按照规范流程进行CSF分流穿刺可降低感染并发症；其中规范流程包括患者头部远离房门、剔头、清除粘在头上的异物、使用氯己定进行术区消毒、术者用安尔碘或洗必泰擦手、戴2付手套、预防用抗生素、在分流管储液囊中输入抗生素、减少皮缘部位的操作、减少手术室内人员出入、手术时间排前（早上第一台手术）、避免脑脊液漏。尽管抗生素涂层分流管和引流管已经成为抗感染集束化管理的一部分，但一些预防脑膜炎的有效性的研究中未得到一致的结果。而英国和爱尔兰一项大型临床研究显示抗生素涂层分流管（0.15%克林霉素和0.%利福平）相比没有抗菌药涂层/阴离子涂层分流管，患者VP分流术后感染率下降。如不再需要分流，拔除脑室端管路，因为随着时间延长，脑膜炎发生率增高。
总结尽管临床上采取了预防措施，但HCAVM仍不断发生、患者病死率仍高。在经验抗感染之前完善CSF检查是革兰涂片和培养的关键。CSF检查和生物标记物可协助HCAVM诊断，但诊断的金标准仍是CSF培养阳性。HCAVM的诊断仍具有挑战，新型的检测技术如PCR、宏基因组测序等技术将来可能会有所帮助。经验静脉用抗生素包括万古霉素联合抗假单胞菌的??内酰胺类，如患者临床和病原学无改善可联合脑室内或鞘内注射抗生素治疗。
叶相如
医院神经重症住院医生，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。
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