文献快递立体定向放射治疗大型前庭神经

《JournalofRadiosurgeryandSBRT》年7月刊载（7(1):11–17.）澳大利亚的MichaelHuo,HeathFoley,MarkPinkham,等撰写的《立体定向放射治疗大型前庭神经鞘瘤:单次分割与大分割方法治疗后的体积变化Stereotacticradiotherapyforlargevestibularschwannomas:Volumechangefollowingsinglefractionversushypofractionatedapproaches》。越来越多的证据表明，大分割立体定向放射治疗是一种治疗大型前庭神经鞘瘤的选择。对大的(3.5cc)前庭神经鞘瘤行大分割立体定向放射治疗和单次放射外科治疗的单中心回顾性研究。采用连续跟踪扫描，对肿瘤体积随时间变化进行体积分析。前庭神经鞘瘤采用大分割立体定向放射治疗，其体积减小的速度明显快于单次放射外科治疗。囊性病变体积比实体性病变体积缩小快。两种治疗方式在放射影像学上的和症状性水肿发生率以及随后的地塞米松需求方面没有显著差异。单次立体定向放射外科(SRS)是一种公认的前庭神经鞘瘤治疗方法，具有高的长期肿瘤控制率和低的严重毒性风险，在现代研究系列报道中得到了系统综述的证实。局部控制率似乎随着肿瘤体积的增加而下降，在中位5年肿瘤体积为9.4cc的一项系列研究中显示，随着肿瘤体积增加，肿瘤控制率降为82%。此外，对于较大的肿瘤，SRS治疗的毒性风险增加，报告有54%的患者出现短暂水肿，而置入脑室腹腔分流（VPshuntinsertion）的的患者高达18.5%。而充分的（fully）分割立体定向放射治疗(FSRT)在5到6周内以每次分割1.8-2Gy进行。尽管在大多数系列研究中，FSRT的长期随访较少，但已证明其局部控制率与SRS相当。对于较大的肿瘤，FSRT的毒性风险与SRS相当或更低。大分割立体定向放射治疗(HF-SRT)通常进行3-5次分割，其理论上的目的是提高与SRS相比的治疗比例（thetherapeuticratio），特别是对于较大的肿瘤。越来越多的证据表明，单次分割放射治疗具有相似的局部控制率和毒性。迄今为止，最大的研究系列对例患者在5次分割中使用了25Gy的剂量，中位随访时间为72个月带来整体局部控制率为98%。一般来说，对于不能手术的较大病变，建议采用多次分割治疗，但是关于具体的体积的界限值数据有限。与SRS肿瘤相比，FSRT似乎能更快地减少肿瘤体积，但目前还没有发表的数据比较HF-SRT和SRS在这个体积终点的影响。此外，放疗后的短暂水肿与肿瘤体积增大有关。我们假设，对于较大的前庭神经鞘瘤，HF-SRT比SRS能更快地缩小体积，潜在的水肿和毒性较小。单中心回顾性研究使用SRS和HF-SRT治疗大的(至少3.5cc)前庭神经鞘瘤患者。SRS使用基于框架的伽玛刀Perfexion系统(图1)和HF-SRT，通过ElektaAxesse线性加速器、热塑面罩固定、Exactrac图像引导和Brainlab治疗计划软件进行传输。与HF-SRT或SRS治疗的决定是多因素的而不是基于一个严格的制度政策,并考虑肿瘤大小、脑干/小脑脚(cerebellarpeduncle)受压缩程度,特定的解剖学(特别是桥小脑角的空间量),在较小的程度上,实施多个疗程的后勤能力（logisticalabilitytoattendmultiplesessions）和病人的偏好。大体肿瘤体积(GTV)被定义为在1.5mm层厚扫描的T1加权钆剂增强磁共振成像(MRI)扫描上的对比增强肿瘤。SRS治疗不使用后续（subsequent）计划靶体积(PTV)扩展，而HF-SRT使用1.5mm的计划靶体积扩展。收集的数据包括患者的人群特征、治疗方式(SRS与HF-SRT)、治疗时的大体肿瘤体积GTV(cc)、肿瘤在放射影像学表现上是囊性的(定义为33%的液体体积)还是实质性的、放射治疗边缘剂量(Gy)、分割和处方等剂量线(%)。神经纤维瘤病(NF)状态被收集，虽然没有患者已知有神经纤维瘤病（NF）。图1.立体定向放射外科在伽玛刀Perfexion型平台上的剂量测量。治疗后，患者在6个月和12个月接受MRI扫描，此后每年进行一次，除非有临床问题。随后输入MRI扫描，并在治疗计划系统中共同配准，以确定每个随访实例的肿瘤体积。体积以治疗时肿瘤体积的百分比表示。使用T2加权MRI序列来确定是否存在放射性水肿(图2)。症状性水肿通过个人复查图表来确定，并定义为由于MRI上T2变化的位置和程度引起的新发症状，或在安排的成像前用地塞米松解决症状。图2立体定向放射外科治疗后放射学水肿。患者被分组为接受SRS治疗和HF-SRT治疗的患者。采用线性混合模型分析评估6个月、12个月和18个月随时间的变化的肿瘤体积(治疗时肿瘤体积的百分比)，并将时间视为连续变量。因为样本容量超过这个时间点，超过18个月的数据不考虑。时间、治疗组以及时间与治疗组的交互作用被认为是固定效应，而患者被认为是随机效应。以时间、病变类型、时间与病变类型的交互作用为固定效应，以患者为随机效应，研究各治疗组内肿瘤类型对体积变化的潜在影响。报告估计的边际平均值和标准误差。所有的P值都是双尾的，并使用Bonferroni校正来进行多次检验。P值0.05为显著性。水肿分析采用双尾Z分检验，p0.05为显著性水平。结果年至年，共有33例前庭神经鞘瘤患者接受治疗，其测量值至少为3.5cc。其中19例患者接受SRS治疗,14例接受HF-SRT治疗。SRS组的中位肿瘤体积为4.06cc(范围为3.5-6.99)，而HF-SRT组的中位肿瘤体积为6.71cc(范围为4.05-10.69)。(见表1)。接受GK-SRS的所有患者，处方剂量为12-13.5Gy(47-50%等剂量线)，或以LINAC为基础的HF-SRT以5次分割25Gy(80%等剂量线)。SRS治疗组患者中位随访期为28.7个月，HF-SRT组患者中位随访期为30.2个月。

表1人群统计学特征和肿瘤特征。

肿瘤接受HF-SRT治疗的体积缩小显著快于那些接受SRS治疗的(图3)。放疗后的平均肿瘤体积(以治疗时的肿瘤体积的百分数来表示)，6个月时SRS组为96.2%和HF-SRT组为91.3%,12个月是SRS组为89.9%与HF-SRT组为72.3%,18个月时SRS组为81.24%与HF-SRT组为62.62%。使用线性回归来生成每个治疗组的斜率（slopes），与SRS相比，HF-SRT组的肿瘤体积显著较快地减小(p=0.02)。按治疗组和病变类型分层的体积随时间变化结果见图4。对于SRS治疗的病变，囊性病变体积的减少明显快于实体性病变(p=0.02)。采用HF-SRS治疗的病灶在病灶类型上差异无统计学意义(p=0.64)。对于HF_SRT组,6个月后囊性和实质性病灶的平均体积分别为87.3%和.3%，12个月后分别为71.1%和76.5%，18个月后分别为64.7%和56.3%。对于SRS组,6个月后囊性和实质性病灶的平均体积分别为84.6%和.3%，12个月后分别为69.1%和.2%，18个月后分别为56.9%和93.4%。图3.所有病灶在单次放射外科治疗和大分割立体定向放射治疗后的平均体积变化。毒性数据见表2。SRS和HF-SRT治疗后影像学水肿发生率分别为31.6%和35.7%，症状性水肿发生率分别为31.6%和14.3%。然而，这些没有显著差异(p=0.80和p=0.25)。SRS组需要地塞米松的患者比例高于HF-SRT组(21.1%与14.3%)，但这也没有统计学意义(p=0.62)。SRS组有3名患者需要脑室-腹腔分流术(都是为了交通性脑积水)，而HF-SRT组则没有。同样，这也没有统计学意义(p=0.12)。表2SRS与HF-SRT的毒性。HF-SRT组失效1例(7.1%)，SRS组失效1例(5.3%)，初始病灶体积分别为4.22cc和5.17cc。讨论这是第一个专门研究与立体定向放射外科（SRS）治疗相比，大分割立体定向放射治疗（HF-SRT）治疗后肿瘤体积随时间变化的报告。我们的研究结果表明，两种方案在随时间变化的体积上存在差异，这一点目前还未见报道。Henzel等人此前证实，与SRS相比，FSRT的中位剂量54Gy的整体肿瘤体积缩小增大。然而，关于随时间变化的体积变化率以及HF-SRT的具体数据却很少。考虑到我们的研究的回顾性、患者数量和随访时间，我们的研究存在局限性。与放疗后进行局部控制和听力保留的其他系列研究相比，总体患者数较低，随访时间较短。然而，本研究的目的是研究大的肿瘤治疗后体积变化率的潜在差异，从而限制了患者队列的大小标准。此外。放射治疗后肿瘤的缩小，大部分发生在最初几年，因此该队列的随访时间应足以达到这一目的。前庭神经鞘瘤的长期肿瘤控制结果已被其他研究证实，并不是本分析的重点。另一个重要的限制是治疗的异质性，即使用HF-SRT治疗的病灶接受基于直线加速器的治疗，处方剂量为80%等剂量线，而使用SRS治疗的病灶接受伽玛刀治疗，处方剂量为50%等剂量线。这可能是导致体积变化率差异的进一步混杂因素。然而，迄今为止没有数据表明肿瘤内的最大点剂量对缩小率、局部控制率或听力结果有影响。最后，在选择SRS治疗和HF-SRT治疗时考虑的因素(如方法中所述)，患者组之间可能存在一定程度的选择偏差。但是，没有严格的制度政策，而是考虑到多种因素。此外，考虑的主要因素包括脑干受压的程度和桥小脑角间隙的大小，但这些因素是否会随着时间的推移影响肿瘤的缩小率尚不清楚。值得注意的是，SRS组和HF-SRT组的初始肿瘤体积有差异，平均而言，HF-SRT组的肿瘤体积更大。这反映出医疗机构的偏好，基于建立的放射生物学原则，多次分割治疗较大的病变。然而，先前的研究发现，肿瘤初始体积与放疗后的体积缩小程度无关。我们自己的数据表明，按初始肿瘤体积分层(3.5-5cc,5-7cc)也是如此：值得注意的是，接受SRS治疗的肿瘤都未超过7cc;图5和图6)。虽然HF-SRT和SRS治疗的趋势相似，但按治疗技术和体积细分的病例数太小，无法进行可解释的统计分析。因此，虽然治疗组之间的初始肿瘤体积存在异质性，我们的结果仍然是可解释的。图5.3.5-5cc肿瘤体积随时间的变化，按治疗类型分层。图65-7cc肿瘤体积随时间变化，按治疗类型分层。我们使用SRS治疗的病变数据进一步证实了已发表的报告，即囊性病变比实质性性病变缩小更快。虽然没有分析肿瘤随时间变化的体积，Shirato等人发现，93%的囊性病变直径减小了2毫米或更多，而实质性病变只有31%缩小。我们的研究对囊性病变使用了相同的定义，即在T1加权钆剂增强MRI上，囊性病变至少占整个肿瘤体积的三分之一，尽管对于囊性病变的定义还没有统一的标准。Bowden等人也证实SRS治疗后囊性病变的肿瘤缩小速度较快，囊性病变总体中位体积缩小79%，而实质性病变的中位体积缩小35%。值得注意的是，这是针对中位体积为2.6cc的较小肿瘤。与显微手术相比，囊性病变历来被认为是较不理想的放射治疗对象，但我们的数据增加了越来越多的证据，证明放射治疗在处理囊性前庭神经鞘瘤方面的有效性。与SRS相比，接受HF-SRT的病变有较大比例的囊性病变(表1)。这种差异可能导致了较大的体积缩小率。然而，实质性和囊性病变在接受HF-SRT时体积缩小没有显著差异(图4)。囊性病变接受SRS时体积缩小的速度明显快于实质性病变接受SRS治疗时体积缩小的速度。因此，我们的发现可能并不完全是由于两组之间的肿瘤特征不同。这一现象的确切机制尚不清楚，需要进一步的研究来更确切地证明这一点。值得注意的是，在分析实质性瘤时，患者数量非常有限，SRS组有10个肿瘤，HF-SRT组有4个。虽然实质性肿瘤在SRS治疗后比HF-SRT缩小得更小，但患者人数少是一个显著的限制。因此，虽然图4显示了上述差异，但这需要在更大的患者队列中进一步研究。

表1人群统计学特征和肿瘤特征。

图4单次放射外科治疗和大分割立体定向放射治疗后根据病灶类型的体积变化。

虽然在基线时肿瘤较大，但HF-SRT的放射影像学上的水肿和症状性水肿、地塞米松需求和分流装置置入率在数字上低于SRS治疗。没有达到统计学意义，这可能是由于患者和事件的数目少。高剂量放疗后的水肿发生率随着其他肿瘤部位大分割治疗而降低，尽管针对前庭神经鞘瘤的系列特异性治疗还没有相关报道。Aoyama等人发现，FSRT治疗时，肿瘤大小的增大与短暂性肿瘤扩张程度相关。此外，短暂扩张的程度与需要放置分流装置有关。我们的系列病变全部由较大的病变组成，因此有较高的短暂扩张的风险显著。可以推断，HF-SRT的更大的体积缩小率将降低需要放置分流装置的风险，但这在我们的系列研究中没有统计学意义。我们计划在未来更新更多的患者数量的研究，进一步探索这一点。在SRS组有3例患者需要插入分流装置，而在HF-SRT组无一例需要。这一差异在统计学上并不显著，可能是因为我们的患者数目有限。3例患者在SRS后9个月、10个月和20个月出现脑积水。初始肿瘤大小分别为4.1cc、3.98cc、3.73cc，年龄分别为71、65、73岁。3例都为交通性脑积水，其中2例伴T2改变。2例患者的脑脊液分析结果为正常，两者的蛋白、葡萄糖和细胞计数都正常。3例患者在置管后完全康复。初始肿瘤大小接近队列中位数的4.06cc，尽管这些患者年龄大于平均年龄57岁。这与先前的研究结果一致，即年龄越大，患交通性脑积水的风险越大。基于这个原因，HF-SRT可能比SRS能更好地服务于老年患者，虽然需要更多的研究。考虑到长期随访的不确定性，采用HF-SRT治疗大型前庭神经鞘瘤并不普遍。然而,随着数据的出现与长期随访72个月的顺序展示优秀的局部控制率,连同我们的发现表明，与SRS相比，可以采用HF-SRT治疗较大的病变，有更大的肿瘤的体积缩小率和毒性降低的趋势的信心增加。需要进一步的研究来更精确地定义在选择一种治疗方案时需要考虑的可能的多因素。结论对于3.5cc或更大的前庭神经鞘瘤，HF-SRT治疗后的肿瘤缩小率似乎比SRS治疗的更大。SRS治疗后，囊性病变体积的缩小明显快于实质性病变。需要进一步更大规模的研究来确认我们的发现，并确定HF-SRT替代SRS治疗的最佳情况。伽玛刀张南大夫

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