本文转自：医学界儿科频道
作者
广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新
来源
医学界儿科频道
发热，是儿科门急诊最常见的就诊原因，没有之一。由于独特的生理时期及气道特点，呼吸道感染是发热最常见的原因。此外，消化系统、泌尿系统、神经系统导致的发热，在儿科也不少见。但在儿科临床上，时不时就会遇到一些奇奇怪怪的病例，反复发热，原因却怎么也找不到，治疗效果欠佳。
一、一个特殊的病例
今天我们要介绍一个特殊的病例——患儿1岁6个月，自3个月大就开始每天反复发热，持续1年余。
这已经的患儿第N次就诊，走医院，早已疲倦不堪。母亲脸上并没有太多焦急的表情，更多是无奈和绝望。
年1月上旬开始，患儿开始出现发热，此后便一发不可收拾，没日没夜地烧，没有间歇，体温波动在37.5℃-40.5℃之间。父母也从原来紧张的状态，到现在的疲倦和麻木。
甚至这一次就诊也不敢抱有希望。
图一：儿童发热在儿科门急诊非常常见
事情还得从1年余前说起。自出生后患儿便吃奶较慢，并容易呛咳，但呛奶后却也很少吐奶、咳嗽等不适，所以父母也没放心上。母亲是高龄产妇（38岁），想着自己身体不如年轻人壮实，也不可能要求孩子能多壮实，生出来的宝宝体质比较弱也能理解。
到3个月大的时候，在呛奶后逐渐出现口吐白沫，不愿进食，这才引起父母的重视，赶紧送医院就诊住院。
住院当天出现发热，热峰39.5℃，患儿有呛奶病史，近期口吐白沫，肺部听诊可闻及固定中小湿啰音。根据简要的病史，医生很自然地想到小儿呼吸系统常见疾病——支气管肺炎。
入院后辅助检查提示白细胞水平、中性粒细胞比例、CRP、PCT及血培养都正常，便考虑为呛奶引起的吸入性肺炎或病毒性肺炎可能性大。然而，予对症支持治疗5天后反复发热的情况没有丝毫好转，家长急了，开始出现烦躁情绪，甚至责怪医生诊治不力，给了医生很大压力。
在山重水复疑无路的时候，痰培养结果回报，找到了少量革兰氏阴性杆菌及少量革兰氏阳性球菌。尽管无法判断是否为定植菌或污染所致，尽管血培养阴性，且各项细菌感染指标不高，医生结合胸片显示双肺斑片状阴影，还是考虑有细菌感染。
开始经验性予使用抗生素，从美洛西林钠舒巴坦钠到头孢曲松钠他唑巴坦钠，从罗氏芬到阿莫西林克拉维酸钾以及亚胺培南西司他丁钠……但，反复发热的情况却没有得到丝毫的缓解。从抗生素的不断更换及升级可以猜到连当地医生都已经开始乱了阵脚，甚至尝试用广谱的抗生素来覆盖未能确定的细菌感染。
我们都知道，其实医学本身有太多的不确定性，很多时候治疗尽管没有足够的证据，医生还是会选择不同的尝试，尽管循证医学并不支持这种做法。这种情况，医院里都非常普遍，医生当然有急切心里乱了阵脚的成分，希望用猛药能压住猛虎，但更多时候与紧张的医患矛盾、不完善的医保制度及家长消费式的就诊心态有密不可分的关系。
不知道是自然病程，还是药物开始起效，患儿热峰逐渐下降到38.7℃，也不吐泡沫了，胃口也有明显好转，查体肺部也没有杂音，复查胸片肺部炎症也消失了。但是又过了一周，这种中度发热依然没有任何好转。
二、意外的发现
无意中，医生发现，患儿头围较同龄儿稍大，进食差，但是没有抽搐、烦躁、尖叫等神经系统表现。这个无意中的发现让医生背后一阵凉意，心想着，不会是漏诊了颅内感染吧。
随即安排了腰椎穿刺术，幸运的是脑脊液检查正常；不幸的是，反复发热的原因仍然无法解释。
考虑到患儿的头围稍大，还是给做了一个头颅B超，提示外围性脑积水；双侧侧脑室增宽；右侧硬膜下腔积液。进一步行头颅MR提示双侧额颞部硬膜下少许积液，以右侧为著；幕上脑室稍扩张；脑外间隙增宽。
图二：患儿的头颅MR显示：双侧额颞部硬膜下少许积液，以右侧为著；幕上脑室稍扩张；脑外间隙增宽。
从B超和头颅MR结果看，患儿存在明显的脑积水和脑萎缩。那么，问题来了，这种颅脑改变跟肺炎有相关性吗？
患儿肺炎病史较长，但突出症状是发热，而气促等呼吸系统症状不明显，甚至连咳嗽都非常少，这是很蹊跷的事儿。所以，不像是重症肺炎引起的中毒性脑病的表现。二者似乎没有必然的因果关系。
追问病史，患儿母亲说，孕期产检就已经发现胎儿有外围性脑积水。这时候医生松了一口气，看来头围大及B超、MR改变，是因为胎儿宫内发育不好，导致先天性脑积水。请了小儿颅脑外科医生会诊，建议观察病情变化，如果脑积水继续加重，可以考虑做手术。但患儿反复发热，外科医生也不敢冒然手术干预，况且这种情况还需要动态观察，手术也是可以择期的。
结合患儿整体发育落后的情况，5个月仍然不会抬头，医生考虑患儿宫内发育欠佳，出生时曾诊断新生儿脑病，神经系统发育明显落后。在确定肺炎完全好转的情况下，医生考虑患儿系体温调节中枢失调所致的中枢性发热。
虽然，对患儿的诊治逐步地深入，但是患儿反复发热的症状并没有好转。医院失去了耐性，医院给出的结论并不能接受，要求出院，医院就诊。
三、柳暗花明又一村
事实上，胎儿宫内发育异常，导致的整体发育落后、抵抗力差容易感染及脑积水的道理可以解释得通。但是并不能很好地用一元论解释上述所有的问题，也不能算找到疾病的原因。所以，家长不能接受的心情也是可以理解的。
作为儿科医生的你，或许很快会想到，是否可以考虑给患儿做染色体基因检查。患儿在后续的就诊中，也做了染色体核型分析并未见到任何异常，微阵列比较基因组杂交检查也是正常的。
图三：人类染色体
家长带着患儿开始医院，走遍北上广，经过了一年左右的疲乏奔波，反复发热的问题依然无法找到原因。
患儿就诊的科室要么是综合儿科，要么就是小儿呼吸科、神经内科或神经外科。但在一次就诊中，医生偶然发现存在明显的发育落后，建议可以尝试找小儿遗传与内分泌科就诊。
家长抱着试试看的心态，找到了广州某中心的遗传与内分泌科就诊。经过详细的询问病史，发现从胎儿开始就有存在各种问题：高龄产妇，胎儿大小落后予胎龄，胎儿脑积水，羊水过多，怀孕时胎动减少，而且是臀位产。
出生后，患儿哭声微弱，很少哭闹。父母反应，小朋友很好带，不哭不闹，每天吃完都静静躺着，连手脚都懒得动。唯一麻烦的是，吸奶没有力气，每次吃奶都要花费很多时间，甚至把奶嘴口子剪得很大都还吃得很费劲，还经常呛奶。即使经常肺炎，也很少咳嗽、咳痰。
查体发现，患儿皮肤比较白皙，面容没有明显畸形却有“似曾相识”的感觉，四肢肌张力低下，肌力也不好。大运动发育也明显落后，1岁6个月的孩子，不会独坐，独站、行走、说话更是不会。阴茎短小，双侧隐睾。
至此，就诊医生心里已经对这个小朋友的病做到“心中有数”，做了个15号染色体长臂的甲基化分析，很快就确诊了患儿系Prader-Willi综合征。
图四：患儿基因检测结果
那么，患儿发热的原因是什么呢？Prader-Willi综合征是什么病？会引起长期发热吗？
四、Prader-Willi综合征简介
Prader-Willi综合征（PWS），又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征，几乎所有的患儿都不可避免发展为严重肥胖，中国病友父母们俗称为小胖威利综合征。本病是年由Prader和Willi首先描述，因而得名，表现为多系统功能紊乱。
图五：小胖威利随着年龄增长逐渐出现向心性肥胖，而手则相对短小，呈椎形；常有隐睾，几乎所有男性患儿都有，青春期后依然还有性器官发育异常；偶有皮肤自我损伤表现。
本病临床表现极具特征性，就算不是医生，见过一例也足以终身难忘。
小婴儿期表现为各种低下，即不吃（喂养困难）、不喝（吸吮无力）、不哭不闹、无贫血的皮肤白皙、外阴发育不良；随着年龄的增长，患儿像是开关突然被打开一样，从原来的不吃不喝，突然转为大吃大喝，而且食欲非常好，从不挑食，文献描述为“强迫性摄食”、“不可抑制的食欲旺盛”；然后，患者就会快速长胖，直到严重病理性肥胖，如果不加予干预，最终在30岁前死于肥胖的严重并发症——睡眠呼吸暂停、糖尿病、冠心病等。
图六：小胖威利小的时候和稍大时完全是两个样，这种改变具有特征性，并且可以通过病史采集便获取的有效信息，基因检查和临床表现有很高的符合率。
本病发病率在1/-1/，如果按此推算，我国的小胖威利患者数以万计，但目前单篇公开报道的小胖威利数最多也仅几十例，许多患者仅按肥胖症、糖尿病等诊治，大量的患者没有得到确诊。
小胖威利患儿，在生后不久，多数是因为肌张力低下（软趴趴）、喂养困难、反复呼吸道感染就诊，当然还合并有特殊面容、皮肤白皙、外生殖器发育不良等。临床表现看上去复杂，其实核心就是各种肌肉无力导致的一系列问题。
图七：患儿不同阶段具有不同的临床表现，这种阶段性的变化是重要的线索
有句俗话说“吃奶的力气都使出来了”，形容人们用尽了全身所有的力气。宝宝吃奶的力气要远比你想象到的还要大。很多人不知道，其实吃奶是要费很大劲的，有生过娃的母亲就有体会，刚开始哺乳的时候，乳头会非常疼痛，甚至有的妈妈形容为“撕心裂肺”，甚至经常被吸到出血。
而小胖威利的患儿，由于肌无力，吸吮力很差，喂养非常困难。很多时候无法吃母乳，即使奶粉喂养，都要把奶嘴头开大一点。甚至需要用勺子一勺一勺喂养才行，严重者需要打胃管。肌肉无力的另一表现是，整天躺着一动不动，什么时候看他都像是在“葛优躺”；不哭不闹，即使哭，声音也非常微弱。
图八：小胖威利的患儿经常躺着发呆，一动不动的，不爱吃奶，也不哭不闹。
五、中枢性发热
小胖威利很容易呼吸道感染，而且临床表现有一定特点。症状主要表现为发热，可伴有气促，很少咳嗽、咳痰。我们知道，咳嗽反射是一种保护性反射动作，也就是说当一个人呼吸道有病理性分泌物（如痰液），或细菌病毒侵入，或呛入食物，会引发机体咳嗽反射，从而将它们排出。而小胖威利的患儿由于呼吸肌无力，很少咳嗽或说没有力气咳嗽，细菌病毒进入呼吸道后很难通过咳嗽反射咳出。本来吸吮力差，吃得不好，就容易呛咳，呛进呼吸道的食物还很难排出，所有就特别容易肺炎。肺炎后，产生的痰液也无法通过咳嗽反射很好的咳出，所以造成肺炎经久不愈。正是由于呼吸道感染这种特点，许多患儿，在小婴儿的时候死于重症肺炎。
但是，我们文中的患儿为何发热时间长达1年多呢？
该患儿经基因确诊为小胖威利综合征，多次因发热住院，首先考虑感染因素，但患儿在肺炎好转后，其他实验室检查未提示有明确感染证据，且给予抗感染与免疫支持治疗无效，与典型感染性因素所致的发热不符。而且长达1年的发热时间，用感染性因素也是解释不通的。
患儿高热时使用退热药后全身皮肤出汗不明显，体温不能完全降至正常。大量文献研究表明，小胖威利患儿核心临床表现为下丘脑功能障碍——生长激素分泌不足、合并中枢性甲状腺功能上低下、食欲中枢调节紊乱及体温调节异常。该患儿不排除中枢性发热可能。
图九：国内报道的小胖威利体温不稳定的病例
小胖威利患儿年龄增长，肌力、肌张力逐渐改善，食欲慢慢好转，最终发展为食欲旺盛，不可抑制的强迫性摄食，导致严重肥胖。
图十：小胖威利如果没有及时干预，最终往往死于过度肥胖引起的一系列并发症
一、发热查因如何鉴别诊断？
儿童发热的原因可分为感染性和非感染性两个方面，感染性疾病包括各种病原体导致的局部或全身感染，包括细菌、真菌、病毒、寄生虫、结核、支原体、衣原体和立克次体等；非感染性疾病主要涵盖肿瘤性疾病、遗传代谢缺陷病、风湿免疫病、中枢性体温调节障碍等。
图一：发热病因复杂多样
从感染部位角度考虑，应注意呼吸系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统、心血管系统等；与发热相关的儿童恶性肿瘤包括，白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤和恶性组织细胞病等；累及下丘脑体温调节中枢的疾病包括，颅脑损伤、大脑发育不全、中毒性脑病、脑炎后遗症等等。
目前中国儿童发热性疾病中，感染仍为最常见病因，其中呼吸道、消化道、泌尿道及神经系统感染更常见。通过体格检查、胸片、痰培养及抽血等可除外呼吸系统感染；大小便常规及培养可除外消化道及泌尿道感染；如怀疑神经系统感染，应行脑脊液及头颅影像学检查；而外周血象、血培养、骨髓培养等有助于鉴别败血症等全身感染情况。
二、病例为何考虑为中枢性发热？如何治疗
病例中，患儿呼吸系统疾病好转后仍反复发热，发热时间长达一年余，应考虑非感染性发热可能性更大。那么我们病例中发热有什么特点呢？
?患儿反复发热，体温升得快，降得也快；
?在反复发热过程中，中毒症状不明显，不伴有出汗、发抖、寒战等表现；
?相反出现发热时皮肤干燥、发汗减少，四肢发凉；
?发热时，脉搏和呼吸增快不明显；没有明显的感染证据；
?且这种发热容易受到外界环境温度的变化而波动；
?高热时使用退热药效果欠佳，抗菌治疗无效；
这些都提示患儿为中枢性发热可能性大，结合小胖威利的核心致病机制——下丘脑垂体功能异常，可以考虑患儿系有基础疾病的中枢性发热。
儿科临床实践中，公认的、安全有效的退热药物主要有两个——对乙酰氨基酚和布洛芬，都属于非甾体抗炎药（NSAIDs）。这类药物主要作用机制是抑制机体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。花生四烯酸在前列腺素合成酶（COX）的作用下可以产生各种PG，PG参与各种生理和病理过程的调节，如炎症、发热、疼痛、凝血和胃酸分泌，以及血管、支气管和子宫平滑肌的舒缩。
图二：“退烧药”（NSAIDs）的作用机制：NSAIDs通过抑制COX来抑制PGs的合成，从而起到退热、抗炎、镇痛等作用
中枢性发热，是因中枢神经系统病变引起的体温调节中枢异常所产生的发热，显然NSAIDs是无法退热的，不产生降温的临床效果。而由于中枢性发热受环境温度的影响可出现波动，因此可以通过冷敷或调节环境及温度从而达到降温的作用，如空调、冰帽、冰毯等。效果不佳者，可以试用静脉滴注冷生理盐水或甘露醇，据报道对中枢性高热有显著疗效。此外，氯丙嗪对部分中枢性发热可以起到一定的治疗效果。
三、注意感染表象背后的真凶
患儿在反复呛奶后造成肺炎，此后反复发热，让医生误以为只是吸入性肺炎合并感染，只努力查找病原体信息，而忽略了对其他因素的考量。儿童呼吸系统感染，当然要积极寻找病原体，但是反复感染应该要重视全身性、系统性或遗传性疾病的可能。
图三：感染
一方面，呼吸系统感染在儿科临床占有很大比例，但许多全身性疾病往往是容易感染、反复感染背后真正的凶手。另一方面，许多遗传代谢缺陷病往往在感染后才诱发出临床表现，而不是一出生就发病。
很多人不理解，为何各种酶缺陷的病人，一出生的时候不发病，而是到一定年龄才发病，甚至到成年后才发病。这是因为，许多酶缺陷的患儿，并非是全或无的情况，更多时候是一种折中的状态。
如果把正常酶活性设定为1，患者的酶活性往往在低于0.6以下才发病；就算患儿的酶活性只有0.4，但在非应激的情况下，这种酶活性变足够满足生理需求。而当患者感染、应激、手术或外伤时，对酶活性的需要更高，这时候0.4的酶活性就无法满足需求，从而诱发病理状态。这就是为什么许多遗传代谢缺陷病往往在感染后才诱发出来，而这时候医生往往会把注意力集中在抗感染等方面，而忽略背后的原因，导致治疗效果不佳。
有些异常物质沉积的疾病，只有当代谢产物等堆积到一定程度才会发病。比如，肝豆状核变性，这个病是由于基因突变导致的铜转运障碍，但并非生后就发病，而是到一定年龄才发病。只有当铜在人体内堆积到一定程度才表现出症状，这类患儿多数在5岁后因肝病而就诊，很少在5岁前发现异常。据统计，10岁前，80%的病例因肝病而就诊；10-18岁，50%以肝病就诊，50%以神经精神疾病就诊；成人期，约75%的病例因神经精神疾病而就诊；10岁以后，也有少数病例因肾脏、内分泌和血液表现就诊。而且在有感染诱因的条件下，可能更容易导致患儿发病。
四、抗生素的规范使用
本病例在没有足够多的细菌感染证据的时候，就使用抗生素进行抗感染治疗容易使得诊治陷入误区。抗生素不断更换和升级，并没有带来疾病的转归，这时候应该积极寻找其他病因。
图四：抗生素耐药
抗生素的不合理使用是一个全球性的共同事实，美国门诊普通感冒处方中有抗生素占60%，医院、医院门诊处方使用抗生素占80%-85%，其中普通感冒抗生素使用率占92%-98%，肺炎抗生素的使用更是高达%（中华儿科杂志，40（8）-）。
小儿是抗生素使用频率最高的人群，其中急性呼吸道感染是儿科抗生素用量最多、最不规范的疾病之一。近年来，儿科感染致病菌的耐药不断增多，这与抗生素不合理使用是平行的。
抗生素的滥用在我国非常普遍，规范使用任重而道远。
五、医学是规范而又逻辑的科学体系
在临床诊治过程中，应按病史采集、查体、辅助检查、诊断及鉴别诊断等整体分析。儿科还应该注意评估生长发育情况、孕产史、家族史等，经常会有意外发现。有时候，我会把这种按部就班的做法比喻为写“八股文”。
特别是刚从事临床，重要的在于按部就班地做好每个环节，长期形成诊疗习惯、有体系有逻辑的诊治思维，才能最大程度地解决各种临床问题。笔者总结了如下各个环节的重要性，每个环节很重要，都缺一不可：
图五：重视诊疗的每个环节，才能做到最优解
如果本文的病例，能从采集病史的时候，认真询问孕产史、评估精神运动发育水平，或许能更早地找到患儿反复呼吸系统感染及反复发热的病因。
六、并非遗传代谢缺陷病都无药可治
许多人，包括许多医生都认为，遗传代谢缺陷病一旦确诊，就不能治疗。但事实并非如此，也并不是所有的遗传代谢缺陷病都无药可治。
生长激素是小胖内分泌紊乱治疗的核心药物，不仅在于改善身高，更重要的是改善体脂肪重新分布，增进肌肉，甚至改善智能等。小胖威利在综合干预下可以生活自理、不肥胖、改善智能，甚至可以从事简单的职业。国外有许多小胖威利，经过综合治疗，寿命可以接近常人，而我国多数在30岁前死于肥胖所致的并发症。
对于罕见病，不只是疾病罕见，治疗罕见病的药物也罕见（又称孤儿药），懂得诊治罕见病的医生也同样罕见，罕见病的路任重而道远。
七、染色体基因检查应如何选择
在儿科临床实践中，经常在考虑遗传代谢缺陷病的时候不知道该如何选择哪种检查。
什么叫染色体检查？做个形象的比喻，一条染色体相当于一本书，我们每个人都有46本书；书里面有很多章节，每个章节相当于染色体的一小片段；书本的每一页都写着密密麻麻的文字，每个字相当于一个碱基。
如此一来，我自己把染色体基因检查异常可以分为以下四个层次：
?第一层次是，是否每本书都有，有没有缺掉一本书或多了一本书，比如特纳综合征的染色体为45X就属于少掉一本书，21三体综合征，就相当于多一本书，这种情况叫染色体病；
?第二个层次是，每本书都有，但书本里章节重复或者缺失，比如猫叫综合征患者第5号染色体短臂缺失，故又名5p-综合征，为最常见的缺失综合征，因婴儿时有猫叫样啼哭而得名，这种情况较染色体微缺失/微重复；
?第三个层次是，每本书都有，章节不多不少，但是有字写错了，可能写错几个字也可能只写错一个字，可能是插入一个字，也可能是字的顺序搞反了，这种情况叫基因突变；
?第四个层次是，每本书都有，章节不多不少，字也没写错，但是字体太淡或太模糊，印刷质量不行，这种叫表观遗传，即DNA序列正常，而表达异常。
图六：生命是精细的调节
我们常说的染色体检查是“染色体核型分析”，是看是不是46本书都在，所以所说的染色体正常是很粗糙的说法，这种是解决第一个层次的问题。常见的有21三体综合征、18三体综合征、47XXY、特纳综合征等。
微阵列是什么玩意儿，就是看是否每本书的每个章节或大的段落都在，微阵列比较基因组杂交、FISH可以判断染色体是否存在缺失、重复或异位，这种解决的是第二层次的问题。如果一个患儿存在多系统问题，有多发畸形，则通常可以选用这一层次的检查。
那啥是测序，测序就是看，某个特定区域的所有文字是否正确。包括一代测序、二代测序和三代测序等，主要用于检测是否存在基因突变，解决的第三层次的问题。二代三代测序同时也可以检出染色体重复及微缺失等问题，目前正广泛应用于临床。测序主要用于单基因疾病的检测，通常需要有目标基因作为测序对象。但二代测序则可以选panel（比如癫痫相关基因）、全外显子测序、全基因组测序等。
而表观遗传，往往需要特别的方法检测才行，比如甲基化分析等。
所以遗传相关基因染色体检查绝不是说一句，染色体没问题就能解决的，起码有四个层面的。常见的遗传相关检查还包括MLPA、FISH、各种Sanger测序(PCR)，Panel测序，外显子测序，全基因组测序……
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