CK注：同时两个中枢性尿崩患者；均为男性，年龄一个30+，一个10+；均有垂体柄增粗；如何诊断和管理？逐步诊断的方法可能适用于很多疾病，在这些疾病的早期，激进的进行病因判断可能性价比极低，往往先进行非侵入性（和花费少的）检查，在初期无法明确时，需要采取waitandsee的策略，加强监测，在病情有变化时或变得明显时再采取更相对激进的做法（如侵入性和昂贵的检查）。当然，这些判断需要建立在对于疾病相对良好的认知基础之上。
各部分内容快速链接：
临床疑难｜儿童和青少年垂体柄增粗和/或中枢尿崩症：初始评估**
临床疑难｜儿童和青少年垂体柄增粗和/或中枢尿崩症：逐步诊断方法**
临床疑难｜儿童和青少年垂体柄增粗和/或中枢尿崩症：治疗和监测**
临床疑难｜指南｜英国UK
儿童和青少年
特发性垂体柄增粗和/或中枢尿崩症
临床实践共识指南
编/译：陈康
LancetChildAdolescHealth
doi.org/10./PII
不明原因或特发性垂体柄增粗或中枢性尿崩症不仅部分病例（40%）可能是罕见的隐匿性恶性肿瘤，其他有良性先天性缺陷。-年期间，英国的一个多学科、专家型国家指南制定小组系统地制定了管理流程图和临床实践指南，以告知专科诊治并改善特发性垂体柄增粗、中枢性尿崩症或两者兼有的儿童和年轻人(19岁以下)的结局。所有此类特发性垂体柄增粗和中枢性尿崩症病例均需要进行动态垂体功能检测、专科垂体成像、血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和甲胎蛋白（AFP）浓度测量、胸部x线检查、腹部超声检查、视力/视野检测以及协助发现隐匿性疾病的骨骼检查。视交叉处垂体柄增粗为4mm或以上，垂体插入处垂体柄增粗为3mm或以上，或两者均有，这可能是病理性的，尤其是当内分泌障碍或视力障碍同时存在时。本指南内容定义了：
监测的作用
脑脊液肿瘤标志物
全身成像
垂体柄活检的适应症、时机和风险
出院标准。
鼓励对结局进行登记，以验证本指南和研究中描述的系统方法，从而确定典型儿科垂体柄大小以及新生物标志物、成像技术或两者在诊断中的可能作用。
关键信息
儿童和年轻人中明显的特发性垂体柄增粗(pituitarystalkthickening，PST)和中枢性尿崩症(centraldiabetesinsipidus，CDI)带来的挑战是如何区分先天性变异与隐匿性肿瘤。而与成人不同的是，垂体炎和神经结节病（neurosarcoidoisis）中毒极为罕见，而遗传性CDI和先天性中线脑缺陷则有更多的可能性。
39项推荐和决策流程图旨在确定哪些病例可能提示隐匿性肿瘤疾病(通常是PST或CDI与内分泌障碍或视力损害并存的情况)，以及哪些患者在进行稳定的垂体MRI和临床监测(通常仅进行轻度或稳定的PST)后可能出院。
考虑到垂体柄增粗，指南制定小组定义视交叉处的界限值为4mm或以上，垂体插入处为3mm或以上。然而，没有儿科正常值的情况下，仅凭大小无法区分生理变异和病理变异。
强烈建议在所有情况下进行非侵入性的一线检验检查:
血清β-hCH(β-hCG)和甲胎蛋白(AFP)，用于检测分泌性生殖细胞肿瘤
胸部x光检查、腹部超声检查和骨骼检查，以检测朗格汉斯细胞组织细胞增多症的体征和可能的诊断性活检部位
动态垂体前叶和垂体后叶功能，检测隐匿性生长激素和促肾上腺皮质激素缺乏或CDI
验光(视力和视野评估)，尤其是如果PST侵犯视交叉
脑脊液肿瘤标志物(β-hCG和AFP)和全身成像是二线检查，建议用于垂体柄较大(6.5-7.0mm)，增粗、垂体功能障碍或视觉功能障碍正在进展或三者兼有的情况。
垂体柄活检应在专科多学科中心进行，患者应同时具备以下条件：
特定内分泌或视觉症状
二线检查结果为阴性
垂体柄增粗足以(6.5-7.0mm)进行诊断性活检，且不会造成进一步的视觉或内分泌损害。
需要进行更多研究，以进一步确定儿童和年轻人垂体柄的标准，并确定新成像技术和生物标志物在诊断(无需进行垂体活检)方面的作用。
介绍和方法
介绍
垂体柄增粗(PST)和中枢性尿崩症(CDI)可以是独立、同步或异时发生的罕见疾病；据报道，每人中仅有2-4例CDI1。不明原因PST或CDI的儿童和年轻人(年龄19岁)是一个诊断难题，难以区分隐匿性有害但可治疗的肿瘤、炎症和感染原因与良性先天性疾病。
定义PST的诊断标准存在争议，因偶然发现而变得复杂，对于不同水平的垂体柄测量不精确，并且没有适合年龄的标准。已发表的临床经验很少，尤其是针对儿童和年轻人的临床经验。与成人相比，儿童和年轻人中潜在原因的患病率有很大不同2，两个年龄组中缺乏高质量的研究或随机试验。数据的缺乏、疾病的罕见性及其在不同专业中的表现导致了诊治不平衡。在儿科肿瘤学会、儿童癌症和白血病小组(Children’sCancerandLeukaemiaGroup，CCLG)和儿科内分泌学会、英国儿科内分泌和糖尿病学会(BritishSocietyforPaediatricEndocrinologyandDiabetes，BSPED)的赞助下，旨在制定一项全国认可的临床实践指南，用于特发性PST、CDI或两者兼有的儿童和青少年的调查、管理和随访，以规范诊治并改善结果。
方法
年召集了一个由英国成人和儿童内分泌学、肿瘤学、神经放射学、神经病理学和神经外科临床专家组成的国家指南制定小组。该指南采用AGREEII方法制定，3其目标在64个PICO（人群P、干预I、比较C和结局临床问题）4中进行了总结，并在进行系统文献检索之前由英国利益相关方进行了审查(图1)。
图1:文献检索策略
年10月8日，使用术语“增粗的垂体柄（thickenedpituitarystalk）”、“垂体柄增粗（pituitarystalkthickening）”、“垂体柄病变（pituitarystalklesion）”、“中枢性尿崩症（entraldiabetesinsipidus）”、“神经源性尿崩症（neurogenicdiabetesinsipidus）”或“特发性尿崩症（idiopathicdiabetesinsipidus）”系统地搜索了OvidMEDLINE、PubMed、EMBASE和CochraneLibrary数据库，查找年1月1日-年10月7日期间以英语发表的论文。年7月14日，更新了搜索内容，将年10月8日-年7月13日期间的出版物包括在内(图1)。纳入的研究包括报告儿童和年轻人特发性PST和/或CDI的流行病学、临床表现、诊断、调查、治疗或随访的研究，排除动物研究和报告PST或CDI为综合征或与创伤、缺氧、早产、妊娠或产后相关的研究。对选定的论文采用“GRADE”（“建议评分”、“评估”、“发展”和“评估”）标准进行评估。5高质量的证据缺乏。在儿科人群中证据很少或没有证据的情况下，指南制定小组会考虑成人研究，并相应降低证据水平。
病因
首先，指南制定小组审查了儿童和年轻人中不同隐匿性原因导致特发性PST或CDI的可能性，发现其与成人有很大不同。项研究(6-16)中平均监测6年(范围2-10年)，表中首次对证据进行汇总。
肿瘤性(46%)；占大多数病因的包括：
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans’cellhistiocytosis，LCH；16%)、
生殖细胞性肿瘤(germcelltumours，13%)
颅咽管瘤(craniopharyngiomas，12%)。
先天性病变是第二大组(19%)
三分之一(29%)的病因仍然是特发性的。
只有少数儿童和年轻人有感染性、炎性或自身免疫性病因，这在成人中更为常见。
表1:11项儿科研究中最初无法解释的PST和/或CDI
最终病因患病率
数据形式为n(%)。从11项儿科研究的名患者的初始合并队列中，排除了57例术后CDI。PST=垂体柄增粗（pituitarystalkthickening）。CDI=中枢性尿崩症（centraldiabetesinsipidus）。*视神经胶质瘤（Opticnerveglioma）、神经外胚层肿瘤（neuroectodermaltumours）、星形细胞瘤（astrocytoma）、淋巴瘤（lymphoma,pituitaryadenoma）、垂体腺瘤（pituitaryadenoma）、松果体瘤（pinealoma）、海绵状血管瘤（cavernoushaemangioma）或性质不明。?多形性胶质母细胞瘤（Glioblastomamultiforme）。?脑积水（Hydrocephalus）、小垂体前叶或空蝶鞍（smallanteriorpituitaryoremptysella）、脑膨出（encephalocele）、附额鼻发育不良（frontonasaldysplasia）、透明隔缺失（absentseptumpellucidum）、无脑畸形（hydranencephaly）、无脑裂畸形（schizencephaly）、脑膜膨出（meningomyelocele）或蛛网膜囊肿（arachnoidcyst）。§精氨酸加压素缺乏:AVP基因突变导致的常染色体显性遗传:Wolfram综合征（Wolframsyndrome）:WSF1基因突变导致的常染色体隐性遗传。?结核性或B组链球菌性或大肠杆菌性（BStreptococcalorEscherichiacolimeningitis）脑膜炎、脑炎、脑室-腹腔分流感染或垂体脓肿。垂体炎。**部分研究因不同原因合并而未明确；因此，对于此类研究，无法推断个别原因的流行程度。??炎性或感染性。??外伤后、转移性、Rathke囊肿、脑瘫或先天性。§原因不明的脑瘫。
提出39项推荐。
在存在适度证据基础的情况下，指南制定小组提出了九项指南建议。
在证据基础缺乏的情况下，或者为了增加对中度证据的支持，指南制定小组向一个由11-22名专家组成的独立国际小组提出了建议，该小组在两轮德尔菲共识过程中（Delphiconsensusprocess）接受了咨询。17如果有超过70%的德尔菲受访者支持该建议，并提供相关专业知识以提供意见，则该建议被接受。23项建议在第一轮中获得超过75%的同意；其中9项是根据小组的意见重新拟订或分开的，然后进行第二轮。这一过程产生了29项共识建议。
另一项建议仅由指南制定小组共识后提出。
这些建议都是基于利益和危害、证据质量、利益相关者和用户反馈以及两次独立专家同行评审之间的权衡。
指南始终遵循NICE（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，美国国家健康与医疗卓越研究所）术语，使用动词“提供（offer）”表示强烈需要干预或行动，使用动词“考虑（consider）”表示不太强烈的干预或行动，使用动词“应该（should）”表示强烈推荐，“可以（may）”和“考虑（consider）”表示适度建议，使用动词“注意（note）”表示弱建议。除了任何Delphi法或指南制定小组共识外，证据水平显示为低(I)或中(II)质量，或组合(I-II)。六项强共识性推荐被认为在临床提示是必要的或在伦理上是必要的，以避免对患者造成伤害，未报告这些建议的证据水平。
研究推荐是指南开发小组为进一步研究确定的优先领域。该指南最终获得皇家儿科与儿童健康学院(theQualityImprovementCommitteeoftheRoyalCollegeofPaediatricsandChildHealth，RCPCH)质量改进委员会的认可，计划在年对该指南进行更新并进行文献综述。
推荐和说明
诊治服务提供
在患有特发性PST(伴或不伴特发性CDI)的儿童和年轻人中，已充分报告了在较大时间范围内发生的垂体功能障碍10，18-20。因此，指南制定小组主张尽早转诊至专科垂体中心，由内分泌学家协调适龄诊治，确保垂体前叶和垂体后叶评估，并及时诊断和治疗影响决策的隐匿性危及生命的内分泌疾病(表2)。应在垂体和神经肿瘤多学科团队内讨论这些步骤以及基线验光（视力/视野）和放射学评估，以达成管理一致。
表2:诊治服务提供（谁来诊治？）
对所有特发性垂体柄增粗、中枢性尿崩症或同时患有这两种情况的儿童和年轻人，由具有垂体肿瘤管理专业知识的专科中心的内分泌专科医生提供提供适龄诊治(I-II，Delphi%)。
提供诊治的内分泌学家应与垂体肿瘤多学科专家团队密切联系，包括儿科和成人内分泌学、垂体外科、神经放射学、神经病理学和神经肿瘤学的专家(I-II，Delphi%)。
鉴于儿童和年轻人中垂体肿瘤的罕见性，应建立国家临床数据库并促进图像、组织学和决策过程的集中审查(Delphi90%)。
可能需要委托一个中心化的全国性垂体多学科团队来促进复杂病例的审查(Delphi90%)。
为所有患者提供参与组织库和相关伦理认可的国家和国际生物学及治疗研究的机会(Delphi%)。
这种疾病的证据基础稀少且罕见，儿童和成人之间的病因不同，因此指南制定小组、Delphi小组和同行专家相信，一个集中的垂体多学科小组和一个国家登记处将为护理工作提供信息并帮助其标准化。自年以来，一个可构成国家垂体多学科小组基础的国家论坛（英国）一直在为复杂病例运作21。这样一个多学科小组还可促进参与国家或国际生物学(有组织库)和治疗研究。
诊断
需要在垂体柄的上部、中部和下部进行测量，以获取其典型形状和大小(图2)以及任何异常增粗的程度和形状(图3、4)。由于在所有测量水平上前后径和横径之间没有差异，只要在单一医疗中心内用统一方案针对垂体柄异常在同一平面和同一水平上进行测量，就可以在任何方向上评估垂体柄增粗22–26。
图2:典型垂体柄在矢状(A)和冠状(B)视图上的测量水平
（a）视交叉（OC）较高水平和进入垂体（PI）较低水平的垂体柄测量值以红色显示。还可以进行进一步的中间测量(蓝线)。（b）冠状位图像应在平行于垂体柄头尾（craniocaudal）方向的平面内采集，如矢状位视图(A)上的绿色虚线所示。OC=视交叉（opticchiasm）。IR=漏斗隐窝（infundibularrecess）。PG=垂体（pituitarygland）。PI=进入垂体（pituitaryinsertion）。图3PST在矢状面上的不同构型
PST的不同构型包括最常见于儿童和年轻人的上部增粗(A)、整体增粗(B)、中段增粗(C)和下部增粗(D)。10PST=垂体柄增粗（pituitarystalkthickening）。图4:冠状面上PST的不同构型
PST的不同构型包括最常见于儿童和年轻人的上部增粗(A)10、整体增粗(B)、中部(C)和下部(D)增粗。PST=垂体柄增粗。在缺乏此类儿童规范性数据的情况下，指南制定小组使用CT22、1.5特斯拉(T)MRI23、24、和3.0TMRI25从青少年和成年志愿者的专用垂体成像中推导出典型垂体柄的尺寸，其中规范性上限在2.0mm和4.5mm之间。Satogami等25在T2加权、斜轴位（obliqueaxial）、快速自旋回波图像上检测21-43岁志愿者的垂体插入部位（垂体柄进入垂体）和视交叉处的垂体病。本研究报告垂体插入处的典型尺寸为2.32mm(SD0.39)，视交叉处前后径为3.25mm(0.43)，垂体插入处为2.16mm(0.37)，视交叉处横向径为3.35mm(0.44)。然而，在唯一一项涉及名7-12岁儿童的儿科研究中，Godano等26报告T1对比前、T1对比后和T2-DRIVE图像上的垂体柄大小＜其他成人研究的垂体柄大小(近端2.35-2.82mm，中点1.79-2.45mm，远端1.28-1.78mm)25。然而，指南制定小组认为这些数据在提供儿童典型垂体柄大小数据方面存在缺陷，考虑到健康组包括先天性垂体功能减退的患者，他们尽管未表现出主要的下丘脑-垂体异常(无PST和有原位垂体后叶)，但仍可能有病理性先天性发育不全或垂体柄纤细。因此，不能将该组视为健康人群的代表，所提供的测量值可能偏低。
因此，为了增加阳性预测值，共识是将儿童和年轻人中的PST定义为垂体插入部位测量值为3mm或以上，视交叉水平测量值为4mm或以上，或两者兼有(图2)，与大多数已发表的儿科病理病例系列相似。然而，在存在临床体征(如垂体紊乱、视觉障碍或两者兼有)的情况下，甚至更小的垂体柄大小(垂体插入处2-3mm，视交叉处3-4mm，或两者兼有)也可能具有病理意义。
表3:初步影像学和临床评估
垂体柄增粗的定义标准
考虑垂体柄(通过专门的垂体成像评估)可能出现病理性增粗，如果矢状面、冠状面或两者均有均匀或局灶性增粗，垂体插入处测量值大于或等于3mm，视交叉处测量值大于或等于4mm，或两者均有，则需要进一步检查和MRI监测(I-II，Delphi%)。
垂体柄垂体插入处测量为2-3mm、视交叉处测量为3-4mm或两者兼有者，如果存在增加病理风险的相关临床特征(如CDI、垂体前叶功能障碍或视觉缺陷)，则考虑进一步检验检查和MRI监测（I-II）。
垂体柄外观的解释需要神经放射学专业知识。由于缺乏年龄特异性规范以及个体之间和个体内部的可变性，仅凭大小标准并不总能区分病理情况和生理变异(I-II)。
专用垂体MRI检测垂体柄增粗
为所有疑似PST、CDI或两者兼有的儿童和年轻人提供头部和专用垂体MRI，其中应包括矢状面和冠状面非增强、二维、薄层(3mm)无T1和T2间隔的加权图像(理想状态至少有一个三维、高加权T2序列)，以评估两个平面上垂体柄均匀或局灶性增粗的可能性(II，Delphi%)。
增加病理怀疑的其他MRI发现
虽然不是诊断性的，但T1非增强扫描上额外缺乏垂体高信号、垂体有临床意义的缩小或增大，或两者兼有，应增加对病理的怀疑(II，Delphi%)。
如果垂体外MRI发现提示特定的潜在原因(例如，LCH的颅骨病变，或松果体病变的双灶性生殖细胞瘤或LCH)，则考虑针对具体疾病的诊断方法；（II）。
系统病史和临床评价
如果确诊的PST、CDI或两者的原因在就诊时不明显，且评估最常见原因的系统病史和临床评估未能揭示潜在的检测重点，或如果已证明重点检测无有价值信息，则应对所有患者采用逐步决策调查和监测方法(图5；指南制定小组共识)。
图5：特发性PST和/或CDI儿童和青少年
调查和监测管理流程图
1?FDG=18氟脱氧葡萄糖。β-hCG=β-人绒毛膜促性腺激素。AFP=甲胎蛋白。CDI=中枢性尿崩症。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。PST=垂体柄增厚。*针对儿童和青少年的特定适应症调查：仅对有特定临床问题的病例进行结核病、神经鞘瘤和垂体炎检测；如果符合标准，考虑先天性疾病（例如，视神经发育不良）的诊断。?在前6个月内，每3个月进行一次临床（病史、检查和垂体功能，有无视觉评估）和MRI监测，尤其是在严重病例（大柄；PST加CDI；视觉、垂体或其他大脑异常）；如果稳定，2-3年内每6个月一次，此后每年一次。?一些患者的调查可能会推迟到一段时间的临床和MRI监测后进行。PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。为区分病理性增粗和生理性变异，解释需要专门的影像学、神经放射学专业知识以及除大小标准外的多学科评估。尽管已知较粗的垂体柄(≥6.5-7.0mm)比轻度增粗的垂体柄更能预测肿瘤6，10，18-20，但较小程度增粗的预测值不太明确，且尚不清楚这种情况如何随时间演变并与垂体或视力缺陷相关。
头部和专用垂体MRI对于准确表征垂体柄大小和形状、26人为因素误诊、以及检测任何先天性畸形至关重要。
Godano等支持高分辨率、高T2加权序列(如矢状T2DRIVE，采集耗时3分钟，或采用稳态或稳态采集的快速成像中的相长干涉)，以精确测量矢状面中的垂体柄并识别其异常，不用钆对比剂26。这种方法和所谓的不匹配模式(由T2-DRIVE和垂体柄厚度增强后T1加权图像之间的差异组成)作为CDI患者未来垂体前叶功能障碍或垂体柄稳定性可能性的预后标记物的潜在作用是有希望的，但需要在进一步研究中进行确认27。
标准MRI脑序列必须伴随专用垂体序列，以提供诊断支持信息。考虑到有可能沉积在功能性脑结构和其他实体器官中，并非所有特发性PST或CDI患儿均常规建议使用钆基造影剂。然而，在临床病程越来越怀疑高级别肿瘤(如生殖细胞瘤)(即伴随性早熟、肿瘤标志物升高、颅内压升高、松果体伴随定位、基底神经节钙化、视力异常)的情况下，其用途特别适于排除继发性脑转移。
额外的垂体和垂体外异常可能有助于诊断，应予以注意(如提示LCH的颅骨病变，或松果体病变提示双灶性生殖细胞瘤或LCH)。垂体后叶高信号（亮点）缺失、垂体前叶发育不全或两者皆有，增加了对病理学的怀疑28，但此类发现也可在肾性尿崩症29和4%因非内分泌原因接受脑部MRI检查的患者中观察到30。鞍上中线异常可能表明存在发育或综合征。31尽管其在CDI中的具体患病率未知，但在98%的孤立性垂体功能减退患者和83%的中线相关脑缺陷伴或不伴视神经发育不全患者中均描述了垂体发育不全。31在24%的LCH例中也描述垂体发育不全32，而垂体炎33和生殖细胞瘤（germinomas）34，35可表现为垂体增大。
应在诊断时和随访期间重复进行系统病史和临床检查，重点是儿童和年轻人的常见病因的鉴别诊断(见表1，表4)。如果诊断仍为隐匿性，建议采用逐步决策和监测方法(表4；图5)。
表4:可能与儿童和青少年PST和/或CDI的
主要病因相关的体征和症状
非特异性
中枢或下丘脑
头痛(即使颅内压没有升高)、体重减轻、呕吐、厌食、学习成绩改变、嗜睡、囟门膨出、嗜睡、行为或情绪改变、癫痫发作、发热或体温不稳定
垂体缺陷
生长激素:身材矮小，生长减速伴骨龄延迟，外观与同龄人相比显得不成熟，婴儿低血糖，疲劳，肌张力降低和脂肪组织增加，骨矿物质密度降低；
促肾上腺皮质激素:疲劳、低血糖、低血压、低钠血症、高钾血症、肌无力、食欲不振和体重减轻、恶心、呕吐、行为或情绪改变、急性虚脱(特别是在并发疾病或手术期间)；
促甲状腺激素:学习成绩下降、生长衰竭、体重增加、骨龄延迟、神经发育延迟、便秘、新生儿黄疸延长、疲倦、冷不耐受、眼周浮肿、记忆受损、抑郁、声音嘶哑、青春期延迟、皮肤干燥、脱发或头发稀疏、反射延长；
促性腺激素:青春期缺失或延迟，女孩原发性或继发性闭经(分泌hCG的生殖细胞瘤患儿出现反常性早熟性假青春期，但黄体生成素或卵泡刺激素缺乏)，骨矿物质密度降低
加压素:多尿(尤其是儿童期或青春期的夜尿症)、烦渴(尤其是夜间口渴，有时表现为婴儿哭闹过度或睡眠障碍)、体重减轻或发育不良(由隐匿性脱水引起)、高钠血症、脱水、发育迟缓
视觉障碍
视力(视敏度)降低和视野降低(年幼儿童隐匿)、复视或斜视
特异性
朗格汉斯细胞组织细胞增生症
皮肤:皮炎(可类似所谓的乳痂/cradlecap和真菌感染)、水疱、溃疡性病变、瘀点、结节
骨骼(单处或多处):疼痛、肿块、骨折、跛行、活动能力下降
骨髓:苍白、疲劳、感染易感性增加、瘀伤、出血
胃肠道:腹泻、直肠出血、体重减轻、生长不良、吸收不良
肝脏:肝肿大(通常伴脾肿大)、黄疸、腹水、凝血病（coagulopathy）
脾脏:脾肿大(通常与肝肿大一起出现)
肺部:气促、咳嗽
中枢神经系统（CNS）
神经变性:辨距不良（dysmetria）；震颤（tremor）；共济失调（ataxia）；构音障碍（dysarthria）；行为障碍（behaviouraldisturbances）；认知障碍（cognitivedisorders）和/或精神病（psychosis）肿瘤性病变:颅内压升高、癫痫发作、部位特异性症状和体征(如下丘脑受累可能表现为体温不稳定、饮食模式异常伴体重增加和/或行为问题)口腔、颌骨或牙龈:面部疼痛和肿胀、牙齿松动或脱落、口腔溃疡、牙龈肿胀或出血
耳:持续性或复发性分泌物，听力丧失
眼睛:眼球突出，视力丧失(极为罕见)
淋巴结:肿大，柔软或坚硬，可有融合
生殖细胞瘤
性早熟假青春期(Precociouspseudopuberty，如果分泌hCG)
视神经通路胶质瘤
与1型神经纤维瘤病的神经皮肤和偶尔激素(生长激素过量)表现相关
先天性中线脑缺损
视神经、下丘脑-垂体轴和胼胝体先天性异常的可变关联
家族性CDI
早发形式，CDI家族史
结核病(接触史)
脑膜炎:持续发热、中枢神经系统症状模糊、脑病、厌食、发育不良、食欲不振、恶心、呕吐和腹痛、睡眠障碍
结核瘤:通常无症状
垂体炎
家族史和相关自身免疫性疾病(如多腺体自身免疫性综合征)
只有通过神经外科活检获得组织学，才能对此疾病做出明确诊断(儿童期极为罕见)
自身免疫性多腺体综合征1型
常出现皮肤粘膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和肾上腺功能不全
罕见与CDI相关
PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。hCG=人绒毛膜促性腺激素。表5:后续诊断的逐步方法
一线检验检查-一般检查
血清肿瘤标志物、血液学和肝肾功能
为所有经放射学证实的特发性PST和/或CDI的儿童和年轻人提供血清β-hCG和AFP测定(II，Delphi92%)。
虽然不具有特异性，但需考虑评估血沉、全血细胞计数、肝功能、尿素、肌酐和电解质，以辅助诊断过程(Delphi法92%)。
内分泌
为所有患有特发性PST和/或CDI儿童和年轻人提供生长和青春期状态、垂体后叶功能以及垂体前叶功能(包括生长激素和促肾上腺皮质激素储备)基线和动态检测的早期内分泌评估(II，Delphi%)。
眼科
对所有特发性PST和/或CDI儿童和年轻人进行正式的视力基线评估，如果儿童能够配合，则通过验光确定视野，尤其是如果PST接近或邻接视交叉(II，Delphi%)。
影像检查
为所有初步血液检查未显示病因特发性PST和/或CDI儿童和年轻人提供骨骼检查、腹部超声检查和胸部x线检查(II，Delphi87%)。
一线检验检查-有临床指征时的特定疾病检查
感染性、炎性或自身免疫性疾病
如果病史和临床检查表明存在结核病或自身免疫性疾病，可考虑按照当地惯例进行检测(I-II，Delphi92%)。
不推荐在特发性PST和/或CDI儿童和年轻人中进行伴有血清ACE的神经结节病（neurosarcoidosis）筛查(I–II，Delphi%)。
先天性中线脑异常(又称视隔发育不良谱，septo-opticdysplasiaspectrum)
如果影像学(如中线异常或视神经发育不全)、年龄和眼科检查结果与此诊断一致，则提供遗传咨询，并在适当情况下提供视间隔发育不良谱的分子遗传学检测(II)。
家族性CDI
针对遗传型CDI（伴孤立性CDI，既无PST，也无其他中线神经影像学异常提示视隔发育不良)的儿童和年轻人提供遗传咨询和遗传检测，尤其是如果有家族史和/或早期儿童表现(II，Delphi%)。
二线检验检查-腰穿
指征
如果在初始血液检查和影像学检查后，病因不明显，且患者符合以下一项或多项标准，则考虑诊断性腰椎穿刺:
特发性PST至少6.5–7.0mm或随时间推移逐渐增大；
特发性PST伴发特发性CDI或
与进展性垂体前叶缺陷和/或垂体增大和/或视觉功能恶化相关的特发性PST(II，Delphi93%)。
生殖细胞肿瘤（Markersofgerm-celltumour）与LCH的标志物
进行诊断性腰椎穿刺时，提供脑脊液中β-hCG和AFP的测量值以及脑脊液细胞学检查结果(II，Delphi%)。
结核病和神经结节病（neurosarcoidosis）
仅考虑高危患者的结核CSF分析(II，Delphi78%)。
仅当强烈怀疑为神经结节病（neurosarcoidosis）时才考虑CSFACE(I，Delphi78%)。
二线检验检查-全身影像
考虑全身成像，以检测LCH的远处和隐匿性病变，这些病变更适合于在以下儿童和年轻人中进行活检:PST和/或CDI在初次血液检查、成像和CSF筛查后仍为特发性，但仍考虑与肿瘤有关(即PST≥6.5-7.0mm，进行性，或与CDI、垂体大小变化、内分泌疾病进展或视觉功能恶化相关[II，Delphi90%])。
全身成像可能包括MRI、?FDG-PET-MRI或?FDG-PET-CT，取决于当地可用性(II，Delphi90%)。
活组织检查
在接受适当的系列神经影像学检查、全身影像学检查和(如有必要)重复CSF检测后仍存在诊断困境的儿童和年轻人中，如果存在非常大(≥6.5–7.0mm)或逐步增大的垂体柄、进展性垂体功能减退、视力恶化或所有三种情况的组合，则考虑进行PST活检(I–II，Delphi%)。
只有当多学科团队判断PST的大小足以产生诊断样本且该做法的益处大于风险时，才应进行活检(Delphi%)。
儿童和年轻人的垂体手术应由多学科团队提名的垂体外科医生进行。应可随时使用经蝶骨入路、内窥镜入路和颅底入路技术，并可随时获得适合年龄的内分泌支持(I，Delphi90%)。
AFP=甲胎蛋白。PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。ACE=血管紧张素转换酶。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。CSF=脑脊液。18FDG=18F-氟脱氧葡萄糖.虽然血浆β人绒毛膜促性腺激素(βhCG)和甲胎蛋白(AFP)检测分泌性生殖细胞瘤的敏感性和特异性尚不清楚，但这些肿瘤标志物是此类患者的标准评估指标。随着时间的推移，其可检测性和预测值会随着重复采样而增加，并且通常与垂体柄增粗增加有关18，19，36。研究之间的标志物阳性的界限值不同37，38，并且高敏感性βhCG测定会增加疾病检测的敏感性39，40。基线红细胞沉降率、全血细胞计数、尿素、肌酐、电解质和肝功能试验被列为疾病严重程度(如LCH或炎性疾病)以及隐匿性CDI中液体和电解质稳态的替代标志物。
良好证据支持特发性PST或CDI儿童会频繁出现垂体前叶缺陷，6，20及时、全面的内分泌评估将有助于隐匿性生长激素缺乏症、潜在危及生命的促肾上腺皮质激素分泌不足和CDI的诊断和替代治疗，并将使生长和青春期发育正常化。孤立性PST患者可能有隐匿性CDI，特别是如果有额外的皮质醇或甲状腺缺乏症，替代后可能会暴露出来。内分泌缺陷的种类和演进层次可能有助于鉴别器质性PST与特发性PST，以及遗传性CDI与非遗传性CDI(图2)。垂体前叶缺陷更可能出现在较大的垂体柄8和器质性PST中(与特发性型相比)8，10，20，而遗传性CDI通常与垂体前叶缺陷无关6。众所周知，分泌生殖细胞的肿瘤可表现为性早熟性假青春期（precociouspseudopuberty）。
PST或CDI的病理基础可能延伸至视神经通路并导致视觉功能障碍。在一项对53名儿童的回顾性研究中，视觉症状在孤立性特发性PST为10%，孤立性特发性CDI为22%，两者均有为8%。10随着时间的推移，两者均有的儿童中该数字增加到35%10，表明所有患者(尤其是两者均有的患者)都需要密切的眼科监测。
采用不同成像方式对特发性PST或CDI儿童和年轻人进行垂体外LCH检测的检出率尚不清楚。然而，在已知患有LCH的儿童和年轻人中，76.8%的儿童和7.7%的年轻人患有骨骼和肝脏疾病。41在LCH，诊断性活检比垂体柄更容易发现可能的骨病变。肝肿大或脾肿大与LCH或其他多系统疾病有关，胸部X线检查可能发现肺部受累，见于7.6%的LCH病例41、42和50%的结核性脑膜炎病例，但后者是特发性PST或CDI的罕见病因。43
与成人不同，感染性、炎性或自身免疫性疾病是儿童和年轻人特发性PST或CDI的罕见病因(表1)。因此，除非有强有力的临床指标，否则检测这些药物的筛选试验很可能阳性结果产率较低。结核菌素皮肤试验和血浆干扰素γ释放试验可能提供既往结核病的证据；然而，它们在诊断活动性结核性中枢神经系统疾病时不敏感且无特异性，这需要对脑脊液(CSF)进行分枝杆菌检查。44
在自身免疫性垂体炎成人中，96%患有PST，72%患有CDI45，46然而，垂体炎本身在儿童和年轻人中是罕见的(表1)47。确定的诊断依赖于组织学，因为神经影像学发现是不具很好的鉴别价值，并且因为抗垂体和抗下丘脑抗体48，49不具有高敏感性或特异性47。
IgG4相关垂体炎是垂体功能障碍伴PST的一种新疾病实体，通常表现为多器官受累50。迄今为止，所报告76例病例中只有一例影响到儿童或年轻人(患者年龄为16岁)51，因此，目前不推荐常规检测IgG4浓度。
结节病尽管在成人特发性PST中经常报告2，但在儿科人群中异常罕见，血清血管紧张素转换酶(ACE)不具有检测神经结节病（neurosarcoidosis）的敏感性或特异性52，53。因此，不推荐在儿童和年轻人中常规使用它。
幼儿中线神经影像学异常、CDI伴视神经发育不全，应引起对隔视发育不良谱（septoopticdysplasiaspectrum）的怀疑10，54。在不到20%的此类病例中鉴定出致病突变55，56，但隔视发育不良可能占CDI患者的3.4-14.3%(表1)。因此，在这些情况下，应提供带有适当检测的遗传咨询。
家族性CDI占儿童和年轻人CDI的2.0–7.5%(表1)6，10。孤立和早期表现的病例应提示仔细的家族史、遗传咨询和针对AVP基因显性或(很少)隐性变异体的靶向遗传分析，特别是如果症状是家族性的9，57。WFS1基因双等位基因突变引起的Wolfram综合征也可导致家族性CDI57。PCSK1突变导致严重吸收不良性腹泻、生长激素缺乏和中枢性甲状腺功能减退、性腺功能减退，和皮质醇减少症也与80%的临床CDI有关57。在罕见的X连锁型CDI中，尚未鉴定出已知基因。
特发性PST和/或CDI儿童和年轻人，如果在诊断测试后病因仍为隐匿性，且表现为进行性或临床意义上的PST(即演变中的内分泌疾病或视力损害)，则可能患有肿瘤。在包括53名随访4年的儿童的两个病例系列中，只有同时患有特发性PST和CDI的儿童有瘤形成，这一点后来被发现10，19。在孤立的特发性CDI病例中，肿瘤风险不确定性更明显，不仅仅是因为特发性PST可能会进一步发生。在一个系列中，38例孤立性特发性CDI患者中有40%在1.42–21.83年后发生肿瘤；然而，其中45%在监测期间也发生了特发性PST。10另一系列研究12例孤立性特发性CDI儿童中未报告有任何瘤形成病例，相比之下，10例特发性CDI伴PST儿童中有4例在0.6–15.3年后发现肿瘤6。因此，指南制定小组认为特发性CDI伴特发性PST比单独特发性PST更能提示需要进行腰椎穿刺的潜在病理，而孤立性特发性CDI的证据不一致。
然而，因为这两个系列都报告肿瘤性疾病患者比无肿瘤性疾病患者更常发生垂体前叶功能障碍(85%vs39%和67%vs39%)4，10，视力恶化也与肿瘤形成有关10，这些体征与特发性PST的存在降低了CSF取样的阈值。
使用CSFβhCG和AFP浓度和细胞学检查检测生殖细胞肿瘤的方法已得到广泛认可，但其在特发性PST或CDI中的敏感性和特异性尚不清楚。高达38%的鞍上生殖细胞瘤患者检测到CSFβhCG轻度升高，而这些患者中的大多数血清βhCG浓度正常58。βhCG或AFP(在PST的情况下)显著升高表明分别存在绒毛膜癌（choriocarcinoma）和卵黄囊瘤（yolksactumour），或存在混合恶性生殖细胞肿瘤（mixedmalignantgermcelltumour）。对诊断这些疾病的肿瘤标志物浓度仍有争议38。值得注意的是，在LCH和颅咽管瘤中也描述了CSFβ-hCG浓度轻度升高。59，60
几位研究者探索了脑肿瘤患者的新疾病标志物。Okamoto和colleagues认为，液-胎盘碱性磷酸酶（fluidplacentalalkalinephosphatase）可将颅内生殖细胞肿瘤与其他类型的脑肿瘤区分开来61，并可检测疾病复发，而Murray和colleagues则强调微量RNA定量如何有助于此类患者的非侵入性诊断、预测和管理62。已在各种类型的原发性脑肿瘤中发现BRAFVE(即ValGlu)改变63。此外，正在研究检测脑肿瘤儿童的血清、血浆和CSF中的此类改变64；例如，在LCH患者的脑脊液中检测到该标记物是否可能表明与该疾病相关的神经变性风险增加65。临床中也建议对这些新标记物进行进一步检查。
鉴于儿童和年轻人中引起CNS结核性疾病的特发性PST、CDI或两者都有的罕见性，不建议对抗酸杆菌进行常规CSF检查44，但在暴露患者或高危人群中应予以考虑。由于儿童的诊断率低于成人(15-20%vs80%)，且主要取决于CSF体积，因此可能需要重复进行CSF检查和商业核酸扩增试验，以在怀疑指数较高时确认诊断，而结核瘤组织活检的诊断率较高44。
神经结节病（neurosarcoidosis）不太可能是儿童和年轻人中特发性PST或CDI的原因，鉴于有关CSF中ACE测定的临床效用的报告不一致52，66，除非强烈怀疑是神经结节病（neurosarcoidosis），否则不建议这样做。
使用MRI、18FDG-PET/CT进行全身成像通常不用于对LCH患者进行分期，但它可能检测到未以其他方式识别的颅外病变42，67–69。如果检测到PST以外的异常且这些异常可疑，则这些检查可能获得更容易进行诊断性活检的目标。在这种情况下，这些成像方式识别此类病变的准确性是不确定的，哪种全身成像方式的阳性发现率最高也是未知的。然而，由于有可能加快特发性CDI患者的LCH诊断，同时避免对特发性PST患者进行垂体柄活检，因此值得考虑。早期数据表明，全身MRI63和18FDG-PET/CT71,72在检测LCH方面可能比常规成像更灵敏和准确；然而，它们的可用性和PETCT的较高辐射剂量限制了使用。在缺乏数据显示一种技术优于另一种技术的情况下，全身成像的选择取决于局部可用性和患者情况(如年龄)。
尽管关于儿童和年轻人PST活检的安全性、适应症和诊断率没有足够的证据，但与轻度、孤立的PST相比，非常大(≥6.5-7.0mm)或与垂体或视力缺陷相关的PST更可能提示肿瘤4，22-25。因此，在多学科团队关于活检诊断率高和发病率低的决策过程中考虑了这些标准。例如，在一项研究中，7名儿童中有6名诊断为经颅活检，无严重并发症发生71，所有7名儿童均为经蝶窦活检(但其中1名儿童经历了重复活检)。73
为了患者的安全和最佳的风险效益结果，一致认为手术应仅由熟练的垂体外科医生进行。垂体手术可能导致围术期内分泌疾病，包括三相反应（triphasicresponse）、盐耗和急性脱水，与脑血管意外有关，尤其是在幼儿中。术前和围手术期的儿科内分泌现场支持至关重要，因此需要多专业的专业中心诊治。
治疗和监测
潜在病因的治疗有显著差异，不适当治疗的副作用可能是有害的，并可能掩盖诊断。CNS生殖细胞肿瘤需要放疗±化疗74，而LCH需要泼尼松龙和化疗42。LCH诱导的CDI通常是永久性的，及时的全身LCH治疗可能避免垂体前叶功能障碍或神经退行性变的后期风险的可能性尚未得到证实。75因此，在缺乏获益和避免损害的证据的情况下，指南制定小组强烈认为，在没有先前组织学诊断的情况下，不应提供LCH的经验性治疗(表6)。
表6:治疗
当发现潜在原因时，管理应遵循病因。未确诊根本原因前，不要提供经验性疾病特异性治疗(Delphi法93%)。病因的确定，通常是在3年的监测内6，18。然而，偶尔会在发病后10年检测到隐匿性LCH18，在发病后20年才检测到生殖细胞肿瘤（germcelltumour）62。临床上显著增大的特发性PST伴或不伴特发性CDI比边缘性垂体柄增粗或持续孤立的特发性PST更令人担忧6，10，18，20，而额外的垂体前叶缺陷或视觉障碍会增加肿瘤形成的可能性。6，9，10，19
影像监测的最佳间隔时间未知；然而，通常最初的神经肿瘤学监测是每3-6个月一次。在一项研究中，生殖细胞瘤（germinoma）的诊断是在3年内每6个月进行一次系统随访的2.5年内做出的8。前6个月每3个月进行一次扫描将确保检测到快速进展的疾病，应予以考虑，尤其是在具有隐匿性肿瘤疾病高风险时（可能提示潜在的肿瘤疾病情况）：
PST≥4.5–5.0mm；
PST伴CDI；
PST伴有进展性垂体前叶缺失、垂体增大、视力障碍或三者兼有；
PST伴有其它伴随的脑部MRI异常。
随后，如果MRI表现稳定或改善，建议每6个月进行一次MRI，为期2-3年，之后每年进行一次(表7)。
表7:监测和向成人诊治的过渡
对所有表现为特发性PST、CDI或两者兼有的儿童和年轻人进行监测
对所有特发性PST和/或CDI儿童和年轻人进行定期监测，包括病史、检查、内分泌(有或没有视觉评估)和垂体MRI(II型，Delphi%)。
在无新症状或体征，且MRI表现稳定的情况下，考虑以下监测频率:3个月一次，为期6个月，随后6个月一次，为期2-3年，此后每年一次(I，Delphi%)。
如果监测显示进行性内分泌疾病、进行性视觉障碍、进行性PST扩大或所有三种情况的组合，考虑重复一线和二线检查，同时考虑是否进行活检(II)。
减少对稳定孤立性特发性PST的儿童和年轻人的监测
如果在稳定成像5年后，孤立性特发性PST患者的生长和青春期已经完成，且无垂体前叶或垂体后叶功能障碍，且PST的最大直径已恢复正常或稳定在4.5–5.0mm以下，则考虑降低MRI监测频率或让患者出院(I，Delphi%)。
减少对患有稳定孤立CDI的儿童和年轻人的监测
家族性CDI
在孤立性CDI且发现导致家族性CDI突变的儿童和年轻人中，应停止MRI监测(II)。
孤立性特发性CDI
对于孤立性特发性CDI且无PST、垂体前叶功能障碍或视力恶化迹象的儿童和年轻人，3年后考虑停止MRI监测(II)。
对所有孤立性特发性CDI患者，为发现可能于中晚期出现的生殖细胞肿瘤或LCH，需进行持续的定期内分泌和临床监测筛查(II)。
过渡到成人护理
所有生长和青春期发育完全但继续有内分泌疾病、特发性PST至少4.5-5.0mm或进行性特发性PST的儿童和年轻人，均应转诊至具有垂体肿瘤管理经验的成人内分泌专科中心，以进行持续、适龄的持续筛查，以发现晚期生殖细胞瘤或LCH(II)。
PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在影像学检查5年后仍保持稳定的边缘性孤立性特发性PST(4.5–5.0mm)无症状患者中，增粗可能是偶发现象或生理变异。当生长和青春期完成时，可考虑无特殊情况不再随访（discharge）。相比之下，有孤立性特发性CDI的儿童和年轻人患肿瘤的风险略有增加6，10，对此，继续保持临床警惕是有道理的，但3年后可考虑停止监测神经影像学检查。8
为了检测隐匿性、晚期表现的生殖细胞肿瘤或LCH，并提供持续的内分泌诊治，特发性PST(大于4.5–5.0mm)、特发性PST(正在扩大)或特发性CDI或其他内分泌疾病的儿童和年轻人应在年满16–18岁且生长和青春期发育完成后转入成人内分泌中心诊治。此中心应具有垂体肿瘤管理经验，并有垂体多学科团队进行病例审查。理想情况下，过渡过程应从儿科和成人服务团队从13岁开始到转入成人服务之前的持续监测和协助会见开始(NICE过渡指南，NICEtransitionguidance)。77
讨论
本指南由儿科内分泌学会(thepaediatricsocietiesinendocrinology，BSPED)和肿瘤科学会（CCLG）联合委托，并获得了RCPCH的认可。被认为对澄清英国罕见儿科垂体疾病的服务提供至关重要，尤其是因为在越来越多的患者从各种(有时是不适合年龄的)学科转诊至三级内分泌中心的背景下，人们越来越
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